[发明专利]使用纤维植入物形成弹性蛋白

说明书

本发明涉及一种用于重建弹性蛋白的心血管纤维植入物，其中该植入物由形成网络的纤维组成，并且，其中所述网络包含的纤维具有150μm或更小的纤维直径。本发明进一步涉及纤维植入物的用途。

技术领域

本公开涉及再生医学领域，更具体地，涉及使用纤维植入物以重建弹性蛋白为目的的原位组织工程。

背景技术

弹性蛋白

弹性蛋白是提供弹力和弹性的关键细胞外基质(ECM)成分。弹性蛋白存在于很多动态组织和器官，诸如肺、皮肤和韧带，也存在于心血管组织，诸如血管和心脏瓣膜。除了提供力学功能，弹性蛋白还具有生物保护功能，通过生物力学转导调节细胞反应以维持体内平衡。

弹性蛋白是由称作原弹性蛋白(tropoelastin)的交联单体组成的蛋白，合成细胞诸如成纤维细胞、内皮细胞(ECs)、软骨细胞和平滑肌细胞(SMCs)能够产生原弹性蛋白。弹性蛋白主要在胎儿晚期、新生儿和产后早期生长期间产生，在青春期后几乎完全停滞。弹性蛋白的形成也称为弹性生成(elastogenesis)。

在健康组织中，弹性蛋白降解缓慢，具有大约70年的半衰期。然而，遗传性和后天性心血管疾病，诸如动脉粥样硬化、动脉瘤形成、血管硬化和钙化，都与弹性蛋白或弹性的逐步丧失有关，弹性蛋白或弹性的逐步丧失会损害重要器官，导致高血压、中风、缺血、内出血或瓣膜衰竭。

可以结合弹性蛋白或刺激其生物合成的心血管植入物的开发成为了确保这些替代品完整性和功能性的有吸引力的方法。

平滑肌细胞

SMCs是特化收缩细胞，存在于诸如血管、胃肠道和呼吸系统的器官中。在生理条件下，SMCs具有控制血管收缩和扩张的静止收缩表型。然而，在病理条件下，它们转变为非收缩和合成表型，导致细胞增殖和ECM生成增加。

在天然血管中，SMCs嵌入在弹性片层或纤维之间。该结构的保护作用对于调节SMCs反应是重要的，控制着它们的表型转变、增殖和迁移。ECM成分的产生依赖于通过弹性蛋白的信号。因此，弹性纤维损坏会造成SMC向血管最内层的迁移和增殖，导致血管狭窄。为了阻止SMC反应，可以使用免疫抑制剂来作用于细胞的代谢、生长和增殖，以便抑制内膜增生。然而，药物的暂时作用可能导致晚期闭塞。

目前尚不存在能够适当克服弹性蛋白损伤的技术。因为青年期过后人体不再自然合成弹性蛋白，所以开发能够结合弹性蛋白或引发SMCs以刺激其生物合成的心血管植入物，成为了预防内膜增生并取得良好长期效果的有吸引力的方法。在此，恢复弹性蛋白可以诱导表型转变，其中SMCs从无弹性蛋白时的增殖和非收缩状态转变为存在弹性蛋白时的静止和收缩状态(图1)。

外科植入物

对于心血管疾病的治疗而言，目前的外科手术需要使用移植物绕过阻塞的血管。由于其天然性质，优选的移植物是从患者身体其他部位或其他供体提取的血管。这种自体植入物的长期通畅率也与弹性蛋白含量有关。已知的是，相比于弹性蛋白含量较低的股浅动脉(SFA)，由弹性蛋白含量丰富的左乳内动脉(LIMA)制成的移植物具有优越的临床结果。当这种生物移植物不可获得时，可以使用例如由聚四氟乙烯和涤纶制成的合成移植物。然而，合成植入物的长期功能并不是那么直接，因为再闭塞仍然是一种重要的失效模式，特别是对于小直径应用而言。

血管内植入物

另一方面，治疗阻塞性血管疾病的微创技术涉及到使用球囊和支架。这些技术是无需手术即可立即解除阻塞并恢复血液流通的有效方法。然而，使用它们可能会导致血管组织损伤和引发支架内再狭窄的SMC激活。因此，在支架和球囊中包含药物以便抑制SMC激活。然而，药物的衰减效应不能解决弹性纤维的潜在损伤并且仍然会导致晚期支架内再狭窄。

体外组织工程