[发明专利]取代的氨基-嘧啶

说明书

本发明提供了具有通式(I)的新型化合物，其中R¹、R²和R³如本文所定义，还提供了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

本发明涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别地涉及自分泌运动因子(autotaxin，ATX)抑制剂(作为溶血磷脂酸(LPA)产生的抑制剂并因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂)，其用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼部病症、代谢病症、胆汁淤积性和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥。

本发明提供了式I的新型化合物，

其中

R¹选自由以下项组成的组：

i)5或6元杂芳基，

ii)5或6元取代的杂芳基，

iii)5或6元杂环烷基，

iv)5或6元取代的杂环烷基，

其中取代的杂芳基或取代的杂环烷基被一个或多个烷基取代基取代；

R²选自由以下项组成的组

i)H，

ii)氰基，

iii)卤素，

iv)C_1-6-烷基，

v)卤代-C_1-6-烷基，

R³选自由以下项组成的组

i)H，

ii)卤素，

iii)C_1-6-烷基，

iv)卤代-C_1-6-烷基，

或药用盐。

此外，本发明包括所有外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或光学异构体。

autotaxin(ATX)是一种分泌酶，也称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D，它对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性信号传导分子溶血磷脂酸(LPA)至关重要。已经发现，血浆LPA水平与ATX活性密切相关，因此ATX被认为是细胞外LPA的重要来源。使用原型ATX抑制剂的早期实验表明，这种化合物能够抑制小鼠血浆中的LPA合成活性。1970年代和1980年代初期进行的工作表明LPA可以引发广泛的细胞反应；包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等。LPA通过向几种G蛋白偶联受体(GPCR)传导信号来介导其效应；第一成员最初表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或室管膜区基因-1(vzg-1)，但现在称为LPA受体。原型组现在由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已经描述了另外三种LPA受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，它们与核苷酸选择性嘌呤能受体的关系比与原型LPA1-3受体的关系更密切。ATX-LPA信号传导轴参与大范围的生理和病理生理功能，包括例如神经系统功能、血管发育、心血管生理、生殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维化以及肥胖和/或其他代谢疾病(例如糖尿病)。因此，ATX活性增加和/或LPA水平增加、LPA受体表达改变和对LPA应答改变可能有助于与ATX/LPA轴相关的许多不同病理生理状况的开始、进展和/或结果。

根据本发明，式I化合物或其药用盐和酯可用于治疗或预防与autotaxin的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、疾患或病症。