[发明专利]使用N2

说明书

本发明涉及N²‑喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物联合免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂在癌症治疗中的用途。

相关申请和引用并入

本申请要求2020年5月7日提交的美国临时申请63/021,206的优先权。

在本文中引用或提及的所有文件(包括但不限于本文引用的所有文献材料、专利、公开的专利申请)(“本文引用文件”)，在本文引用文件中引用或提及的所有文件，以及本文或任意本文引用并入文件中提及的任何产品的任意制造商手册、说明书、产品规格和产品页，均通过引用的方式并入本文，且可能在实施本发明时采用。更具体而言，所有参考文件均通过引用的方式并入本申请，如同各文件具体且个别地通过引用的方式并入。在本申请中提及的任何Genbank序列通过引用的方式并入，这些Genbank序列为本申请最早有效递交日的那些。

技术领域

本公开涉及N²-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物联合免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂在癌症治疗中的用途。

背景技术

癌症是一类涉及异常细胞生长的疾病，有可能扩散到身体其他部位，在2019年造成美国约600,000人死亡。

当前癌症治疗的选项包括手术、放疗、化疗、激素疗法、和免疫疗法。由于能有效破坏癌细胞，传统的放疗和化疗曾经是且现在仍是多种类型癌症的一线疗法。然而，这两种常用的疗法对患者产生毒性，因为它们通常非选择性地破坏健康细胞，造成免疫系统的压制。癌症免疫疗法涉及免疫系统的激活和免疫应答的放大，在2013年被票Science选为“年度突破”。与其他标准疗法相比，其产生的高级别毒性会比较少，且相比于其同类疗法享有绝无仅有的成功，但当其作为单一疗法时，小部分患者对不产生反应，很可能是因为癌细胞发展出了一些逃避免疫监管和引发免疫耐受的机制。靶向疗法是部分地与化疗以及免疫疗法重叠的医学治疗，其中化疗药或生物药妨碍成癌和/或肿瘤生长所需的特定靶向分子，比起传统有细胞毒性的化疗，有时候对健康细胞的伤害较小。

联合疗法已经显现为有希望的新的癌症治疗策略，因为两种以上治疗性处理的组合可以靶向多于一种的癌诱发或支持信号通路，以增加杀灭癌细胞的几率，将药物耐受性降至最低，并降低单药剂量。然而，并不是所有疗法均可以结合，以协同方式作用的联合疗法甚至更少一些，因为一种治疗剂可能会改变第二治疗剂的构型，因而使其失去抗肿瘤活性。或者，一种治疗剂可能会抑制第二治疗剂在人体中的代谢，导致毒性累积。例如，在14个I-III期研究的集中分析中，尽管64％接受多种剂量伊匹单抗(CTLA-4抗体)的患者经历了免疫相关不良反应，接受PD-1 mAb与伊匹单抗双重疗法的患者有93％的不良反应发生率(Wolchok，J.D.et al.，Nivolumab plus ipilimumab in advancedmelanoma.N.Engl.J.Med.，2013.369：122-33)。帕比司他和卡非佐米的组合在患有复发/难治性多发骨髓瘤的患者中引起治疗相关的心力衰竭(2％)，且治疗相关的死亡率升高2％(Berdeja JG et al.，(2015)Haematologica 100(5)：670-676)。因而，在得出联合方案是否合适、或者是否可以以最低毒性实现最大化疗效的结论前，需要全面地研究两种或更多种抗肿瘤剂在联合方案中的相互作用。

已发现，US2006/0293274A中公开的N²-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物在体外和体内限制癌细胞生长，但同时也可能不利地影响健康细胞的细胞进程，并在一定程度上压制免疫系统。

本申请中对于任何文件的引用或识别并不表明这些文件是本申请的已知现有技术。

发明内容