[发明专利]Custommune：设计个性化和群体靶向肽疫苗的网络工具

说明书

免疫原性表位的计算预测是设计治疗性和预防性疫苗的一个有前景的平台。例如，一个潜在的目标是人类免疫缺陷病毒(HIV‑1)，尽管经过几十年的努力，仍没有可用的疫苗。事实上，由于病毒的巨大可变性，单一配方可能无法有效对抗所有或大多数HIV毒株。此外，在感染宿主细胞后，HIV‑1可整合到宿主基因组中并形成对常用抗逆转录病毒治疗不敏感的持久潜伏库。因此，旨在消除感染细胞的治疗性疫苗可能代表了旨在治愈感染的策略的关键组成部分。我们在此引入一种自动化算法来生产个性化和基于人群的疫苗。

背景技术

免疫原性表位的计算预测是设计治疗性和预防性疫苗的一个有前景的平台。例如，一个潜在的目标是人类免疫缺陷病毒(HIV-1)，尽管经过几十年的努力，仍没有可用的疫苗(Burton 2019；Stephenson 2018)。事实上，由于病毒的巨大可变性，单一配方可能无法有效对抗所有或大多数HIV毒株。此外，在感染宿主细胞后，HIV-1可整合到宿主基因组中并形成对常用抗逆转录病毒治疗不敏感的持久潜伏库(Churchill等人，2016)。因此，旨在消除感染细胞的治疗性疫苗可能代表了旨在治愈感染的策略的关键组成部分。基于HIV⁺个体的个体病毒免疫特征设计的肽最近显示出诱导治疗后病毒设定点降低的能力(Diaz等人，2019)。然而，由于需要手动交叉每个患者的病毒学和免疫学数据，以及在不同肽疫苗候选物之间进行选择的潜在随意性，该方法的可再现性和可扩展性受到限制。我们在此引入了一种自动化算法，以生产个性化和基于人群的疫苗，不仅适用于抗HIV，也适用于抗其他RNA病毒和各种类型的癌症。

发明内容

1)本发明主要关注用于对要选择用于个性化疫苗的肽进行排序的得分的计算。所提出的算法完全独立于所使用的软件，并且可以准确预测需要选择的免疫原性肽，以确保与候选疫苗的HLA抗原的最佳结合。旨在计算通过疫苗的HLA抗原呈递到淋巴细胞的最佳肽的先前发明并未应用相同的评分系统。我们提出的Custommune评分是基于最终评分最高的肽的亲和力评分，通过在结构上将它们匹配到其预测的HLA等位基因的结合凹槽中，使通道能够检查理论IC50值的可靠性。通道将它们与结构对接分数进行比较，结构对接分数应显示较高的亲和力和较低的结合能，并具有较低的理论IC50值。然后帮助最终评分功能优先考虑推荐的表位列表，以减少假阳性。这与计算顶级肽的理论突变体的预测理论IC50值的标准偏差同时进行，从而使工具能够考虑由于其序列中可能的突变而丧失亲和力的可能性较小的肽(图1)。当靶蛋白具有高突变频率时，例如在RNA病毒和癌症的情况下，这一点尤为重要(图2-图5)。

2)本发明中提出的疫苗设计通道允许群体靶向性方法。根据HLA等位基因、公开数据库中的频率和人群特异性研究，Custommune会收到一组选定的等位基因，这些等位基因是根据高频率等位基因的加权频率(每个群体数据集的0.1％)选择的。这些频率还用于估计最终构建的理论人口覆盖率。通过这种方法，基于新型冠状病毒(SARS-CoV-2)表面糖蛋白的序列提出了一种疫苗，该序列负责与细胞表面病毒的主要受体结合(图2和图3)。

3)最后，本发明提供了一种用于T细胞表位预测的自动化系统(图1)，从而产生潜在的疫苗，而不是遵循涉及多个步骤和一定程度的生物信息学专业知识的耗时过程。这种自动化通道是一种用户友好的界面，任何只有生物学基础知识的操作员都可以使用。当个性化疫苗在世界上许多医疗环境中广泛采用时，这种使用在未来可能代表一种优势，考虑到工作量，这将仅需要具有中等专业水平的操作人员，例如护士或未接受过分子医学专门培训的医生。

附图说明

图1.Custommune表位预测的图解工作流程