[发明专利]用于调节睡眠的药剂和方法

说明书

提供了一种选择用于调节睡眠的药剂的方法。该方法包括确定所述候选药剂对ppGpp的活性和/或水平的作用。该药剂可用于治疗、预防睡眠障碍和/或减缓睡眠障碍的进展。还提供了一种非人生物体或其活体部件。能够改变ppGpp水解酶和/或ppGpp合成酶的活性和/或表达的药剂也可以用于所述系统和方法中。

发明背景

睡眠是一种意识降低状态，在此状态下脑对内部刺激的反应比对外部刺激的反应相对更强。正常睡眠分为非快速眼动(NREM)睡眠和快速眼动(REM)睡眠。睡眠对于从昆虫、鱼类到哺乳动物的动物都很重要。睡眠不足会导致负面结果，比如记忆受损、代谢紊乱、甚至死亡等。控制睡眠和觉醒的分子机制和神经回路正在积极研究中。

果蝇用作睡眠基因研究的模型已有二十年之久。已发现多种基因可以在果蝇的几个脑部区域如扇形体(FSB)、蘑菇体和脑间部(PI)中调节睡眠。

在50年前鸟苷-5’-二磷酸盐，3’-二磷酸盐(四磷酸鸟苷，ppGpp)就与大肠杆菌中的基因调节相关。ppGpp的水平由RelA/SpoT同系物(RSH)家族调节。在细菌中，RelA是RSH之一，其包含ppGpp合成酶结构域(SYNTH)和失活的ppGpp水解酶结构域(HD)。在植物中也检测到了ppGpp。在细菌和植物中已发现了超过30个RSH成员。但是在动物中尚未检测到ppGpp。在果蝇中，发现了RSH家族的一个成员Mesh1，其仅包含ppGpp的水解酶结构域。

已知ppGpp是细菌对氨基酸饥饿的严格反应的关键参与者。然而，没有关于治疗睡眠障碍的报道。

发明内容

本公开提供了一种能够改变ppGpp的活性和/或水平以调节睡眠的药剂，以及一种用于治疗、预防睡眠障碍和/或减缓睡眠障碍的发展的药剂。本公开揭示了ppGpp与睡眠调节之间的关系。在本公开的系统和方法中可以使用能够改变ppGpp水解酶和/或ppGpp合成酶的活性和/或表达的药剂。

在一个方面，本公开提供了一种选择用于调节睡眠的药剂的方法，该方法包括：提供候选药剂；确定所述候选药剂对ppGpp的活性和/或水平的作用；如果所述候选药剂改变了所述ppGpp的活性和/或水平，则选择所述候选药剂作为调节睡眠的药剂。

在一些实施方式中，如果所述候选药剂增加了所述ppGpp的活性和/或水平，则选择所述候选药剂作为减少睡眠的药剂。

在一些实施方式中，如果所述候选药剂减少了所述ppGpp的活性和/或水平，则选择所述候选药剂作为促进睡眠的药剂。

在一些实施方式中，所述确定包括：确定所述候选药剂对所述ppGpp在神经元中的活性和/或水平的作用。

在一些实施方式中，所述神经元是脑间部神经元。

在一些实施方式中，所述神经元不包含任何表达Dh44的神经元。

在一些实施方式中，其中所述方法是体外方法或离体方法。

在一些实施方式中，其中所述调节睡眠包括调节失眠、调节夜间发作的失眠和/或调节晨间早醒。

在一些实施方式中，其中所述调节睡眠包括调节发作性睡病、调节过度嗜睡、调节夜间发作的早睡和/或调节晨间晚醒。

在一些实施方式中，所述药剂基本不影响日间睡眠、睡眠回合次数及长度和/或昼夜节律。

在一些实施方式中，所述药剂包括小分子、蛋白质和/或多核苷酸。

在一些实施方式中，所述药剂直接作用于能够改变ppGpp的活性和/或水平的药剂。

在一些实施方式中，所述能够改变ppGpp的活性和/或水平的药剂包括ppGpp水解酶和/或ppGpp合成酶，和/或编码ppGpp水解酶和/或ppGpp合成酶的核酸分子。