[发明专利]PCSK9的拮抗剂

说明书

本公开涉及一种核酸，所述核酸包含有包含有义链和反义链的双链RNA分子并且进一步包含与所述分子的有义或反义RNA部分的3'端共价连接的单链DNA分子，其中在治疗高胆固醇血症和与高胆固醇血症相关的疾病(如心血管疾病)中，双链抑制性RNA靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(PCSK9)。

技术领域

本公开涉及一种核酸，所述核酸包含有包含有义链和反义链的双链RNA分子并且进一步包含与所述分子的有义或反义RNA部分的3'端共价连接的单链DNA分子，其中双链抑制性RNA靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(PCSK9)；包含所述核酸分子的药物组合物和用于治疗与PCSK9水平增加相关的疾病(例如高胆固醇血症和心血管疾病)的方法。

背景技术

与高胆固醇血症相关的心血管疾病例如缺血性心血管疾病是一种常见病症，并且导致心脏病以及高死亡率和发病率，并且可能是不良的饮食、肥胖或遗传性功能障碍基因的结果。例如，PSCK9与家族性高胆固醇血症相关。胆固醇对于动物细胞的膜生物发生是必不可少的。缺乏水溶性意味着胆固醇与脂蛋白一起在身体周围转运。载脂蛋白与磷脂、胆固醇和脂质脂蛋白一起形成，它们促进脂质(如胆固醇)通过血液转运到身体的不同部位。脂蛋白根据大小分类，并且可以形成HDL(高密度脂蛋白)、LDL(低密度脂蛋白)、IDL(中密度脂蛋白)、VLDL(极低密度脂蛋白)和ULDL(超低密度脂蛋白)脂蛋白。

脂蛋白在其整个循环过程中会改变组成，包含不同比率的载脂蛋白A(ApoA)、B(ApoB)、C(ApoC)、D(ApoD)或E(ApoE)、甘油三酯、胆固醇和磷脂。ApoB是ULDL和LDL的主要载脂蛋白，并且具有两种同种型apoB-48和apoB-100。两种ApoB同种型都由一个单一基因编码，并且其中较短的ApoB-48基因是在残基2180处对ApoB-100转录物进行RNA编辑而导致产生终止密码子之后产生的。ApoB-100是LDL的主要结构蛋白，并且用作细胞受体的配体，所述细胞受体允许例如将胆固醇转运到细胞中。

家族性高胆固醇血症是一种孤儿疾病，并且由血液中LDL胆固醇(LDL-C)的升高的水平引起。该疾病是一种常染色体显性障碍，具有杂合子(350-550mg/dL LDL-C)和纯合子(650-1000mg/dL LDL-C)状态，导致升高的LDL-C。杂合子形式的家族性高胆固醇血症为人口的约1:500。纯合子状态要少得多，并且为约1:1,000,000。LDL-C的正常水平在130mg/dL范围内。

高胆固醇血症在儿科患者中尤为严重，如果未能早期诊断，其可能导致加速的冠心病和过早死亡。如果早期诊断和治疗，则儿童可以具有正常的预期寿命。在成人中，由于突变或其他因素导致的高LDL-C与动脉粥样硬化的风险增加直接相关，动脉粥样硬化可能导致冠状动脉疾病、中风或肾脏问题。已知降低LDL-C的水平可降低动脉粥样硬化和相关病症的风险。LDL-C水平最初可以通过施用他汀类药物被降低，他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶来阻断胆固醇的从头合成。一些受试者可以受益于将他汀类药物与其他治疗剂，诸如依折麦布、考来替泊或烟酸组合的联合疗法。然而，HMG-CoA还原酶的表达和合成响应于他汀类药物的抑制作用而适应并且随着时间的推移而增加，因此在他汀类药物耐药性被建立后，有益作用仅是暂时的或有限的。

因此，需要确定可以单独使用或与现有治疗方法组合使用以控制因升高的LDL-C而导致的心血管疾病的替代疗法。