[发明专利]包含瑞戈非尼和稳定剂的药物组合物

说明书

本发明涉及肠溶包衣药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体和固体分散体外部的至少一种稳定剂，其制备方法及其用于治疗疾病的用途。

本发明涉及一种肠溶包衣药物组合物，其包含：包含瑞戈非尼的固体分散体和固体分散体外部的至少一种稳定剂，其制备方法及其用于治疗疾病的用途。

瑞戈非尼，其为4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺，式(I)的化合物，

是一种有效的抗癌和抗血管生成剂，其具有多种活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性，并且它可用于治疗各种疾病和病症，如过度增殖性疾病，例如癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，如WO 2005/009961中所描述。此外，WO2005/009961中提及了式(I)的化合物的盐，例如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。WO 2008/043446中提及了式(I)的化合物的一水合物。WO 2011/128261中描述了一种制备高纯度瑞戈非尼的改进的方法。由于瑞戈非尼一水合物的有限的溶解度(参见表1)，含有瑞戈非尼的可施用的药物组合物以固体分散体的形式存在，如WO 2006/026500中所描述。WO 2014/039677描述了含有瑞戈非尼且用聚乙烯醇包衣包覆的固体分散体。

现今，大多数新的活性药物成分(API)表现出较差的溶解度以及随之降低的生物利用度的特性(D.Alonzo:“Understanding the behavior of amorphous pharmaceuticalsystems during dissolution.”Pharm.Res.27,608-618(2010))。解决这些问题的一种方法是将无定形API嵌入水溶性聚合物中，形成无定形固体分散体(ASD)。一旦这些体系与胃肠道介质接触，溶解将发生至过饱和状态，所述过饱和状态或多或少会地由聚合物稳定。这种所谓的“弹簧和降落伞”方法(C.Brough；“Amorphous solid dispersions andnanocrystal technologies for poorly water-soluble drug delivery.”Int.J.Pharm.453,157-166(2013))已被证明可显著提高水溶性差的API的生物利用度。给药这些API的一个主要挑战是药物性能的个体间差异性大(M.Herbrink:“Variability inbioavailability of small molecular tyrosine kinase inhibitors.”CancerTreat.Rev.41,412-422(2015))。无定形固体分散体的另一个固有问题是固体状态的不稳定性，这会导致药物和/或赋形剂在储存期间重结晶的趋势(Andrews et al.,Journal ofPharmacy and Pharmacology；62:1580–1590(2010))。这可能伴随着溶解度和生物利用度的下降。本发明要解决的问题是提供一种包含瑞戈非尼的药物组合物，其显示出稳定的溶解度和高生物利用度，其中生物利用度的可变性降低。

出人意料地，本发明的药物组合物显示出的活性成分瑞戈非尼的过饱和稳定性，以提高生物利用度。

本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：包含瑞戈非尼的固体分散体，固体分散体内部的至少一种药学上可接受的赋形剂和至少一种稳定剂，所述瑞戈非尼为式(I)的化合物

其中稳定剂在固体分散体外部并且优选甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及其乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己二酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯和邻苯二甲酸酯衍生物，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其混合物，特别是羧甲基纤维素钠、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物，并且其中药物组合物是肠溶包衣的。