[发明专利]一种增强剂3C1在制备FXR蛋白和Caspase 8蛋白相互作用的增强剂中的应用

说明书

本发明公开了一种增强剂3C1在制备FXR蛋白和Caspase 8蛋白相互作用的增强剂中的应用，该增强剂可促进FXR蛋白与Caspase 8蛋白之间的相互作用，进而抑制Caspase8向凋亡复合体的募集，阻断凋亡复合物形成，抑制Caspase 8的剪切活化，阻断凋亡进程，抑制细胞凋亡。因此，该增强剂可用于制备治疗具有凋亡表型的肝脏疾病的药物，具有良好的市场应用前景。

技术领域

本发明涉及一种增强剂在制备蛋白相互作用增强剂中的应用，具体涉及一种增强剂3C1在制备FXR蛋白和Caspase 8蛋白相互作用的增强剂中的应用。

背景技术

目前，各种急慢性肝脏疾病(药物性肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、胆汁淤积型肝损伤、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌等)，在全球范围的发病率居高不下，是威胁人类健康的重要杀手之一。目前全球约有1.85亿人感染丙型病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)患病率超过25％，且已有超过1亿人口的进展为非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。然而除了丙型病毒性肝炎外，目前可用于其他各类肝脏疾病治疗的特异性药物并不多。

细胞凋亡是一种基本的生物学现象，对生物体进化/发育和内环境稳态等具有重要作用；而细胞凋亡紊乱则与多种疾病的发生发展密切相关，如肝细胞凋亡是各种肝病(包括药物性肝损伤、酒精性肝损伤、NALFD/NASH、病毒性肝炎、胆汁淤积型肝损伤、缺血-再灌注性肝损伤、肝豆状核变性、肝纤维化/硬化、肝癌等)的共同特征和病理机制。抑制肝细胞凋亡被广泛认为是肝脏疾病治疗的重要策略之一(Cellular and molecular mechanismsof liver injury.Gastroenterology，2008，134(6)：1641-54.)。

法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR，又称NR1H4)是核受体超家族的一员，在胆汁酸、糖、脂代谢中发挥重要功能，同时与能量平衡、炎症、细胞命运、纤维化和肝再生等生理病理过程密切相关。因此，FXR被广泛认为是重要的保肝药物研发靶标(FXRmodulators for enterohepatic and metabolic diseases.Expert OpinTherPat.2018Nov；28(11)：765-782.)。目前基于FXR为靶点的药物研发策略主要集中于FXR激动剂或拮抗剂的研发，以期调控FXR的转录活性。奥贝胆酸是一种FXR激动剂，于2016年5月被美国FDA批准上市用于抗原发性胆汁性肝硬化的治疗，是以FXR为靶点成功上市的第一例药物；其对NASH的作用已完成临床III期研究，然而其临床药效欠佳(Obeticholic acid forthe treatment of non-alcoholic steatohepatitis：interim analysis from amulticentre，randomised，placebo-controlled phase 3trial.Lancet.2019Dec 14；394(10215)：2184-2196.)。