[发明专利]一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用。本发明先将疏水性药物通过酸敏感的缩醛键与有机化合物链接，然后通过两步可逆加成断裂转移(RAFT)聚合反应合成具有酸响应性的两亲性超支化聚前药纳米胶束。本发明的酸响应性超支化聚前药纳米胶束制备过程简单、具有良好的稳定性、延长的血液循环时间和提高药物的生物利用度的优点。并且该纳米胶束能够针对炎症或者肿瘤微环境内低pH环境下发生断裂，快速释放出疏水性药物，抑制病情发展。本发明的酸响应性超支化聚前药纳米胶束为炎症性疾病和肿瘤治疗提供了一种新的选择。

技术领域

本发明生物属于生物医用材料领域，主要涉及一种酸响应性超支化聚前药单分子胶束及其制备方法和应用。

技术背景

现如今，临床上对炎症性疾病或者癌症的治疗的给药方式依旧是口服或注射游离小分子药物。如常用的抗癌药物紫杉醇、喜树碱等，抗炎药物地塞米松、泼尼松、布洛芬等大多为疏水小分子药物，其水溶性差导致临床上制剂困难，而且小分子药物无靶向性，生物利用度极低，临床上为了达到病灶部位的有效浓度不得不加大剂量，导致在治疗疾病的同时也会不可避免地损伤人体正常的细胞，导致严重的毒副作用。因此，开发出一种提高疏水性小分子药物的水溶性、靶向性、生物利用度以提高疗效降低毒副作用是很有必要的。

利用纳米药物载体对疏水小分子药物进行包埋或键合可以提高其水溶性和血液循环时间，并且由于纳米粒子的增强渗透保留效应，纳米药物载体可以通过被动靶向在肿瘤组织富集，提高其生物利用度。目前常见的纳米载体有脂质体、无机纳米粒子、聚合物胶束（包括自组装胶束和单分子胶束）、囊泡等。这些纳米药物载体负载药物分子的方式包括两种：物理包埋和化学键合。物理包埋方式操作简便，但不可避免会存在药物的提前泄露，而且难以控制药物释放行为。相比较而言，将药物通过可解离的基团化学键合到纳米载体上制备成前药，可以完全避免药物的提前渗漏，因此受到广泛关注。

由聚合物前药制备的纳米胶束除具有纳米药物载体的通用优点外，还具有结构性能易于调控、载药量较高且可控等优点，因此成为研究最多的纳米前药。由于传统的线性聚合物仅具有有限的端基，这限制了其载药能力和进一步的官能化。与传统的线性聚合物相比，超支化聚合物具有更多用于封装小分子的内腔和用于进一步官能化的大量末端基团。而且与其线性对应物相比，超支化聚合物由于其链条柔韧性和变形能力提高而导致血液循环时间的大大增加。此外，超支化聚前药在水溶液中形成的是单分子胶束，与传统的自组装胶束、囊泡、脂质体等纳米载体相比，其显著的优势是具有优越的稳定性，在到达作用部位之前不会发生解离以及由此导致药物载体失效和对正常组织和器官的毒副作用。

当聚合物纳米粒子达到后，希望其在病灶内能够快速的将药物释放出来，以增强治疗效果并降低耐药性，因此纳米载体所负载的药物需要能够在病灶部位的微环境下释放出来，而这种响应性释放一般通过利用病灶部位和正常组织的微环境差异来实现例如正常组织微环境与炎症性疾病（肝纤维化、动脉粥样硬化、炎症性肠病、关节炎等）组织或者肿瘤组织内存在着明显的酸环境差异，正常组织微环境pH值为7.4，而炎症组织和肿瘤组织微环境中的pH值＜7.4，属于偏酸性的环境。所以凭借着炎症或肿瘤部位与正常组织明显的酸环境的差异，开发出一种能在肿瘤或炎症部位特殊的环境中才能快速释放出药物，增加药物的生物利用度并大大降低对正常组织毒副作用的刺激响应性超支化聚前药纳米颗粒具有良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有技术的缺陷，提供一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：