[发明专利]一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，其特征在于：将带有一个或多个羟基的药物A通过酸敏感的缩醛键与化合物1链接，得到前药单体A-acetal-B，随后在RAFT链转移剂C-acetal-B和催化剂的作用下，通过RAFT聚合反应合成超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)，然后再通过一次RAFT聚合反应，将水溶性单体D聚合到超支化聚前药核心外围，形成具有酸响应性的超支化聚前药纳米胶束Poly(C-acetal-A-D)；

所述的化合物1的化学结构如下:

;其中B的结构为：或或或或 或 ；

所述前药单体A-acetal-B的化学结构如下：；

所述的RAFT链转移剂C-acetal-B的化学结构如下：；其中C的结构为：，或；

所述带有一个或多个羟基的药物A包括姜黄素、泼尼松、辛伐他汀、地塞米松、虎杖苷、白藜芦醇、表儿茶素、泼尼松龙、水飞蓟素、喜树碱和紫杉醇。

2.根据权利要求1所述的一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，其特征在于：所述催化剂为自由基聚合引发剂，包括偶氮类引发剂、过氧化物类引发剂、过硫酸盐类引发剂；偶氮类引发剂包括偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯；过氧化物类引发剂包括过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮；过硫酸盐类引发剂包括过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵。

3.根据权利要求1所述的一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，其特征在于：所述水溶性单体D包括丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯、2-(二乙氨基)丙烯酸乙酯、2-(二乙氨基)甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯、磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯的任意一种。

4.权利要求1所述一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将药物A与化合物1反应，合成具有酸响应性的前药单体A-acetal-B，药物A与化合物1的摩尔比为1:0.1~10；

(2)将前药单体A-acetal-B、RAFT链转移剂化合物C-acetal-B和催化剂通过RAFT聚合反应形成酸响应性超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)，前药单体A-acetal-B、RAFT链转移剂C-acetal-B和催化剂的摩尔比为10:0.1~10:0.001~0.2；

(3)将超支化聚前药核心Poly(C-acetal-A)、水溶性单体D和催化剂通过RAFT聚合反应形成具有酸响应性的超支化聚前药Poly(C-acetal-A-D)，聚前药核心Poly(C-acetal-A)、D和催化剂的质量比为1:0.1~10:0.001~0.1；

(4)将超支化聚前药Poly(C-acetal-A-D)溶解在能与水互溶的有机溶剂中，透析除去有机溶剂，得到酸响应性超支化聚前药纳米胶束。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述能与水互溶的有机溶剂，包括二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2将前药单体A-acetal-B包括两种及以上不同的前药单体，共聚得到的同时负载两种及以上药物的酸响应性超支化聚前药核心。

7.一种含有权利要求1所述的酸响应性超支化聚前药纳米胶束的癌症或炎症性疾病的治疗药物。

8.一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：

（1）1mmol药物A泼尼松PNS溶解于20mL无水四氢呋喃中，1.3mmol 吡啶对甲苯磺酸盐PPTS溶于1mL二甲基亚砜中加入前液，在冰浴、N₂保护下滴加 5 mL 含有 2 mmol化合物1乙烯-醋酸乙烯共聚物VEA 的无水四氢呋喃，然后任其自然升到室温反应过夜，得到前药单体PNS-acetal-甲基丙烯酸酯；

（2）将0.42 mmol前药单体 PNS-acetal-甲基丙烯酸酯，0.042 mmol RAFT链转移剂4-甲基-9-硫氧基-3,5-二氧基-8,10-二硫三十烷基丙烯酸酯MTDDA和0.0084mmol 催化剂偶氮二异丁腈AIBN加入到含有1 mL 水溶性单体二甲基亚砜的圆底烧瓶中；然后将混合物在液氮中冻抽30 min，再解冻，通氩气2-3min，再将其在液氮中冻抽30min，共重复3次上述冻抽过程，最后在90℃的油浴中反应30小时，得到超支化聚前药疏水核心Poly(MTDDA-acetal-PNS)；

（3）将50 mg Poly(MTDDA-acetal-PNS)，250mg 聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯OEGMA和1.94mg 催化剂偶氮二异丁腈AIBN加入到含有1.5mL 二甲基亚砜的圆底烧瓶中，然后将混合物在液氮中冻抽30min，再解冻，通氩气2-3min，再将其在液氮中冻抽30min，共重复3次上述冻抽过程；最后在90℃的油浴中反应30小时后，得到酸响应性超支化聚前药纳米粒子Poly(MTDDA-acetal-PNS-D)；

（4）将20 mg Poly(MTDDA-acetal-PNS-D)溶解在1 mL 二甲基亚砜中，透析两天，每4小时更换新鲜的去离子水，得到酸响应性超支化聚前药纳米胶束。