[发明专利]一种NK免疫细胞药物组合及应用

说明书

本发明公开了一种NK免疫细胞药物组合及应用，作为靶向剂用于肿瘤治疗的的mAb，不同类型抗体分子与酶、化学药物、放射性同位素及生物毒素等结合，借助抗体导向作用，使细胞毒物质局限于肿瘤，可以增强特异性，减少副作用；Kaminski等1人用鼠源性标记的B(抗CD20抗体)治疗固性非何杰金氏潜巴瘤患者，其中多于75％的患者有疗效；Jurcic等用一种人源化的抗CD33mAM195治疗急性细胞样白血病(AML)和急性早幼粒细胞白血病取得了很好的疗效；目前射标记抗体如抗CD45抗体已成为AML或急性单核细胞增多型白血病的BMT治疗方案中的一个组成部分；另外，放射性同位素或化学毒素标记的m在结肠癌、乳腺癌、肝癌和肾癌等肿瘤治疗中的应用也已取得了明显的疗效，各成分之间协同作用，能够激起更强的免疫应答，诱导出更高比例的肿瘤特异的CD4以及CD8T细胞。

技术领域

本发明涉及细胞治疗技术领域，具体是一种NK免疫细胞药物组合及应用。

背景技术

细胞工程是生物工程的一个重要组成部分，已广泛应用于医药、牧业和环境保护等许多领，取得了较好的社会效益和经效。

作为一门应用科学和工程技术，细胞工程形成的历史还很短，因此定义还不十分完善。归納一些学者的意见，可以总结为细胞工程是以细胞为单位，事先按照人们的意志，应用细胞生物学、分子生物学等理论和技术，有目的地进行设计，操作，使细胞的某些遗传特性发生改变，从而达到改良或生产新品种的目的，以及使细胞增加或重新获得产生某种特定产物的能力，从而在离体条件下进行大量培养、增殖并提取出对人类有用的产品。它包基因重组、导入、扩增和表达，细胞融合，细胞微注射生产转基因动物，植物细胞胞器尤其是细胞核的移植，染色体改造，体外受精，胚胎移植，细胞大量培养及将有关细胞产物提取化所必须的物理和生物化学等理论和技术。

研究发现，肿瘤患者存在DC数量减少及功能缺陷的特点，肿瘤组织及其周围浸润DC 的数量、功能与肿瘤的发生、发展、转移、预后有着密切的关系。DC密集浸润的肿瘤分化程度高，预后较好。而DC轻度浸润的肿瘤常伴有分化程度低和恶性进展。肿瘤细胞具有较高水平的Fas(细胞表面的蛋白受体分子)表达，能诱导FasL(Fas天然配体)表达的淋巴细胞凋亡，并能分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制性细胞因子，导致抗原提呈能力下降，从而逃避免疫攻击。

近年来，已经清楚了免疫系统确实识别肿瘤抗原，但是尽管存在肿瘤抗原，T细胞却保持静止状态。基于此现象，有这样的假说：患者体内的抗原呈递细胞，不能正确识别肿瘤抗原，将之呈递给T淋巴细胞，引起肿瘤特异的免疫应答。近年来，如何增加抗原呈递细胞的数量，提高抗原呈递细胞，特别是DC细胞摄取、转运、呈递抗原、刺激T细胞的能力，是目前肿瘤免疫研究中的一个重点。

基于对免疫系统细胞的增殖、分化和功能发现，其受到一系列细胞因子的调节，在这一系列细胞因子中，具有结构同源性的白细胞介素-12(IL-12)和白细胞介素-15(IL-15)发挥着重要作用。在临床前模型中，IL-15已被证明能增强CD8+T细胞的抗肿瘤免疫能力。一项一期临床试验，评估了IL-15在转移性黑色素瘤和肾细胞癌(肾癌)患者中的安全性、剂量和抗肿瘤疗效，并已开始在NationalInstitutesofHealth(NIH)登记患者。目前有两种类型的白介素-15超级激动剂可用。一种方法是将IL-15和IL-15Rα-Fc(RDSystems) 结合在体外产生复合物，称为IL-15SA。另一种叫做ALT-803的IL-15超激动剂复合物(由altorbioscience提供)。目前，除了加强免疫治疗和疫苗接种外，IL-15SA还正在评估其抗病毒和抗癌活性。ALT-803是一种IL-15超激动剂复合物，包括一个融合到IL-15受体α/igg1fc融合蛋白的IL-15突变体(IL-15N72D)。2017年美国食品和药物管理局(FDA)对 ALT-803进行了快速跟踪，当时，正在准备膀胱癌的第三阶段试验。另外，基于IL-12在抗肿瘤免疫及抗感染免疫中的重要作用，人们对其临床应用寄予厚望，特别是IL-12可协同IL-2促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)的产生表明， IL-12与IL-2联用可望构成一种更有效的肿瘤免疫治疗方法。