[发明专利]一种盐酸丙卡特罗口服溶液

说明书

本发明提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液,由盐酸丙卡特罗和药用辅料组成，所述药用辅料包含复合抗氧化稳定组合物，所述复合抗氧化稳定组合物由酸、碱和水溶性氯化物组成，所述酸为盐酸、酒石酸或枸橼酸，所述碱为枸橼酸钠或者酒石酸钠，所述复合抗氧化稳定组合物在所述盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.01wt%~10wt%，所述盐酸丙卡特罗口服溶液的pH为3.8~4.0。本发明的口服溶液具有有效成分稳定，还具有原料易得、价格低廉以及操作简便和易于实现的优点。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸丙卡特罗口服溶液。

背景技术

盐酸丙卡特罗为日本大塚制药株式会社研发的β₂受体激动剂，其英文名为Procaterol hydrochloride，化学名为5-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基奎诺酮盐酸盐半水合物，分子式为C₁₆H₂₂N₂O₃·HCl·1/2H₂O，分子量为344.83，CAS号为81262-93-3，其分子结构式如下，还包括其对映异构体：

盐酸丙卡特罗制剂上市剂型包括片剂、颗粒剂、口服溶液和干糖浆剂，其中片剂(规格：25μg/片和50μg/片)和颗粒剂(规格为100μg/g)于1980年上市，为满足儿童用药需要分别于1984年和2004年研制成功口服溶液和干糖浆剂，因口服溶液剂型含量准确、口感好、给药方便，特别适合于婴幼儿使用。因此其口服溶液(商品名：美普清，规格为5μg/mL)于2000年开始进口分装，2004年正式在国内生产。主要用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿、急慢性支气管炎等等。

盐酸丙卡特罗分子结构上存在酚羟基、伯胺基两个活泼基团以及二个手性碳原子，因此，氧化和异构化是盐酸丙卡特罗制剂最常见的不稳定形式。但盐酸丙卡特罗的异构化仅发生在强盐酸溶液中，生产过程中容易控制。而大多数药物的氧化降解是含有自由基的自氧化过程，在这一过程中仅有很少的氧就能引起氧化降解。经研究发现，尽管盐酸丙卡特罗原料药在固体状态下对光、热、氧和湿都具有很好的稳定性。但盐酸丙卡特罗口服溶液属于痕量药物水性液体制剂，生产和保存过程中，温度、氧气、微量重金属、pH环境等因素都有可能导致盐酸丙卡特罗在水中的不稳定性。因此寻找一种既安全又稳定，适用于婴幼儿使用的盐酸丙卡特罗口服溶液处方工艺已成为制剂研发和生产的难题。

盐酸丙卡特罗口服溶液生产及贮存过程中的主要降解杂质是杂质A(5-甲酰基-8-羟基喹诺酮)、杂质B(5-((1R,2R)-l-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮)和杂质C(2,8-喹啉二醇)。杂质A在制剂过程中极易产生，是盐酸丙卡特罗的一个氧化杂质；杂质B在强酸性介质中也容易产生，是盐酸丙卡特罗的一个异构体。杂质C是氧化脱羧后的最终降解产物，而杂质D极不稳定，在制剂中几乎不存在，因此日本橙皮书中主要列入杂质A、杂质B和杂质C。推测可能的原因是：盐酸丙卡特罗为痕量药物，在相比较而言存在的大量辅料、药包材等中的微量金属离子的催化作用下，再综合高温、高湿或者光照条件，自身降解转化产生氧化杂质。

日本大冢原研参比制剂中采用蔗糖作为甜味剂、枸橼酸-枸橼酸钠为缓冲体系用于调节pH值(3.5-4.5)和苯甲酸钠、羟苯乙酯和羟苯丁酯为防腐剂，桔子香精为矫嗅剂，但原研参比制剂(美普清，规格为5μg/mL，批号：7G72C)分别进行影响因素(50℃放置7天)和长期试验(25℃，RH60％放置12个月)，取出进行有关物质检测(色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.005mol/L戊烷磺酸钠溶液-甲醇-醋酸(76:23:1)为流动相，检测波长为254nm，设定柱温为40℃)。结果见表1。结果发现，50℃放置7天其有关物质就达10.21％，室温长期放置12个月其有关物质达10.22％，说明盐酸丙卡特罗口服溶液仅靠枸橼酸-枸橼酸钠缓冲体系极不稳定，不能有效防止药物氧化。

表1原研参比制剂稳定性初步研究结果