[发明专利]一种替勃龙中间体T6的合成方法

说明书

一种替勃龙中间体T6的合成方法，包括以下步骤：1）开环反应，TLW溶解在乙酸酐中，质子酸或路易斯酸做催化剂，加热回流反应，反应结束，浓缩，有机溶剂溶解，水洗，分层，干燥，浓缩得T4B；2）还原反应，将T4B溶于甲醇中，0‑50oC下加入硼氢化钠，反应结束，稀盐酸淬灭，浓缩，有机溶剂溶解，水洗，分层，干燥，浓缩得T5B；3）酯化反应，将T5B溶于二氯甲烷等有机溶剂中，加入乙酸酐，加入作为缚酸剂的有机碱或无机碱，0‑50oC下反应至完全。加入碱溶液淬灭反应，浓缩除去二氯甲烷，加入有机溶剂萃取，分层，水洗，干燥得到T6粗品，将T6粗品置于甲醇中，加热回流后自然冷却至室温，搅拌析晶，过滤得目标化合物T6。

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其涉及一种替勃龙中间体的合成方法。

背景技术

替勃龙是一种组织选择性雌激素活性调节剂(STEARs)，属于人工合成的类固醇激素。临床上主要应用于围绝经期和绝经后妇女缓解血管舒缩状态、改善泌尿生殖道萎缩症状、预防骨质丢失及降低骨折的发生率，提高生命相关质量等方面。

1967年，P. Wieland等首次报道了替勃龙的合成路线。该路线以去氢表雄酮为原料，经11步得到替勃龙，总收率8.9%。

1986年， N.P.van Vliet等报道了替勃龙的第二条合成路线。该路线以双酯T6为起始原料，经7步合成替勃龙。而双酯T6需以脱氯物TLW为原料经过7步得到。

2004年，世界专利WO2004031204报道了第三种方法，以诺龙为原料经过8步合成替勃龙，收率18.04%。同年，世界专利WO2004078774报道了第四种方法，同样以诺龙为起始原料，经过8步合成替勃龙，收率21.5%。2019年，徐思虎等报道了第五种方法，以诺龙前体酸脱为原料，经6步合成替勃龙。尽管第三、四、五种合成方法步骤短，但是原料诺龙或其前体酸脱价格昂贵，生产成本高。而方法一步骤繁琐，Birch还原条件苛刻。因此，目前工业上普遍采用第二种合成方法。在这一合成方法中，T6是最核心中间体。现有技术中T6需要以TLW近七步反应才能得到，如何提高中间体T6的生产效率，提高以TLW为原料制备T6的收率，成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

为解决现有技术中存在的上述问题，我们提供的技术方案为：

一种替勃龙中间体T6的合成方法，其特征在于：所述合成方法如下式所示

所述方法具备包括以下步骤：

1）开环反应

TLW溶解在乙酸酐中，质子酸或路易斯酸做催化剂，加热回流反应，反应结束，浓缩，有机溶剂溶解，水洗，分层，干燥，浓缩得T4B。

作为优选的技术方案，所述步骤1）的乙酸酐与TLW的体积重量比1-20，更优选为5-10。进一步优选为10。

作为优选的技术方案，所述质子酸为硫酸、盐酸、氯化氢气体、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸，优选为为硫酸；所述路易斯酸选三溴化硼、四氯化钛或三氯化铁，优选质子酸或路易斯酸与TLW的重量比为0.01-10.0，优选为0.01-0.5；所述催化剂优选为硫酸，硫酸与TLW的重量比优选为为0.04。

2）还原反应

将T4B溶于甲醇中，0-50^oC下加入硼氢化钠，反应结束，稀盐酸淬灭，浓缩，有机溶剂溶解，水洗，分层，干燥，浓缩得T5B。

作为优选的技术方案，所述硼氢化钠与T5B重量比为0.10-0.12，更优选为0.11，反应温度优选为0℃~10℃。

3）酯化反应