[发明专利]胆固醇稳态的生物标志物及其应用

说明书

本公开提供胆固醇稳态生物标志物，其检测方法及其应用。本公开涉及的胆固醇稳态生物标志物包括谷甾醇、菜油甾醇、胆甾烷醇、24‑脱氢胆固醇，提供样本中生物标志物的参考范围，以及胆固醇合成综合评分的计算方法，并进一步给出根据胆固醇稳态标志物浓度范围或综合评分来评估受试者胆固醇代谢特征的方法，以及指导对胆固醇代谢异常进行个性化干预的方法。本公开提供的标志物检测方法及应用对人群的普适性强，可准确、全面地反映受试者的胆固醇代谢特征，揭示受试者血脂相关指标异常的主要原因，有效地提高医学干预过程的精准性。

技术领域

本公开涉及胆固醇稳态的生物标志物及其应用。

背景技术

在植物中发现的植物固醇和动物中发现的动物固醇主要是一系列的芳香族三萜分子组分。它们具有多种生理功能，如调节细胞膜流动性等；其在脂筏中的结构会影响细胞信号。胆固醇主要是一类动物固醇，是类固醇激素和非人类胆汁酸的前体物质，但是在一些植物中也被发现存在。细胞中过量的胆固醇可能会结晶并导致细胞死亡。

胆固醇分为高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇两种，前者对心血管有保护作用，后者偏高则会增加个体罹患冠心病的风险。动脉粥样硬化性心血管疾病公认为当前全球健康的主要问题之一，其关键风险因素包括血液胆固醇水平的不平衡，尤其是高浓度的低密度脂蛋白胆固醇(Krobot K.J.,Yin D.D.,et al.2005)。

非胆固醇的固醇(noncholesterol Sterols,NCS，又名异固醇)主要是指在结构上与胆固醇相似的各种固醇，包括植物甾醇和几种环状前体分子。血液循环中高水平的胆固醇和潜在的植物甾醇被认为在动脉粥样硬化形成中起因果作用。与血清植物甾醇水平相关的基因变异会影响冠心病的风险。

生物体内胆固醇的稳态是一种在内源性合成、外源性(饮食)吸收和排泄(胆汁酸或胆汁胆固醇)之间的严格调节平衡。游离胆固醇的整体肠道吸收是由位于肠细胞和肝胆的胆固醇转运蛋白(NPCIL1)和由两个ATP结合盒(ABC)外排转运体组成的异二聚体(亚分类的5和8，即ABCG5和ABCG8)之间的相互作用调节的(Levy E,Spahis S,Sinnett D,etal.2007)。后者存在于小肠上皮细胞的顶部和肝胆的界面，不仅将多余的胆固醇运出到肠腔和胆汁而避免细胞受损，也可以防止饮食中植物甾醇在体内积累。

用于降低人体血浆胆固醇水平的干预方法主要涉及：1)抑制胆固醇生物合成；2)增加从组织到肠腔的胆固醇清除；3)减少胃肠道的胆固醇吸收。

目前对胆固醇代谢紊乱、血脂异常个体的干预还存在不足，其原因之一是每个个体的胆固醇代谢途径具有各自的特点，例如有的个体以胆固醇吸收增多为主，有的个体则表现为体内较高的胆固醇合成水平，笼统的干预方案并不能达到精确、有针对性的血脂管理效果。

当前针对血脂相关的检测项目主要有以下7项：总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、脂蛋白(a)(LP(a))、载脂蛋白A(apo A)、载脂蛋白B(apo B)。然而直接测量血浆/血清中胆固醇并不能揭示其来源是细胞合成还是肠道吸收。

最近业界也开始探索利用与胆固醇代谢相关的生物标志物来了解个体的胆固醇代谢特征，指导患者降脂方案和生活方式的选择。但目前对标志物水平的生物学和临床意义的认识还不够深入全面，利用标志物进行的筛选、评估、预测工作存在效能不足的问题。

发明内容

有鉴于目前临床工作中对胆固醇代谢、血脂异常个体的医学干预存在针对性不强、干预效果不理想的问题，本公开提供胆固醇稳态生物标志物的检测方法及其用途。本公开亦提供胆固醇稳态生物标志物以及用于定量检测胆固醇稳态生物标志物的试剂在制备用于检测胆固醇稳态或评估受试者胆固醇代谢特征的试剂盒中的应用。

本公开的一方面提供胆固醇稳态生物标志物在评估受试者胆固醇代谢特征中的用途，所述胆固醇稳态生物标志物为选自谷甾醇、菜油甾醇、胆甾烷醇、24-脱氢胆固醇中的一种或多种。