[发明专利]一种硫酸羟氯喹的制备方法

说明书

本发明公开了一种硫酸羟氯喹的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明的方法包括以下步骤：(1)将4，7‑二氯喹啉、助剂、苯酚混合，加热，加入侧链，反应,得羟氯喹粗品；(2)将步骤(1)所得羟氯喹粗品纯化，得羟氯喹；(3)将步骤(2)所得羟氯喹溶解，加入硫酸，得硫酸羟氯喹。本发明的制备方法可缩短反应时间和降低反应温度，减少杂质的生成，极大降低生产成本，减少环境污染，操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹的制备方法。

背景技术

抗疟药中的羟氯喹(HCQ)和氯喹，一直作为治疗系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎(RA)等风湿性疾病的重要药物被用于临床。由于认识到羟氯喹在免疫调节中的广泛作用而成为一个研究热点，也使羟氯喹在风湿病治疗中的作用愈来愈受到重视。最新研究表明，硫酸羟氯喹是一种安全有效而且耐受性极好的慢作用抗风湿药物。硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine Sulfate),化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐是一种喹啉类药物，临床用于类风湿关节炎、青少年慢性关节炎、盘状和系统性红斑狼疮、以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。

US5314894公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：

该方法中使用了大量高沸点的N-乙基二异丙胺作反应溶剂，回收难，容易导致溶剂残留影响产品的纯度，且增加环保成本，反应时间长能耗大，且会增加杂质的产生；后处理繁琐，收率低(45.9％)；最终产品通过柱层析和分馏两步制得，操作繁琐成本高，不适宜工业化生产。

中国专利申请CN202110443841.X公开了一种硫酸羟氯喹及其制备方法，包括：将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链混合，在有机碱催化剂下加热缩合，加水分液，降温析晶的到羟氯喹；将羟氯喹溶解于乙酸乙酯、乙醇水溶液，升温溶解澄清，滴加浓硫酸，降温析晶，过滤，干燥，得到硫酸羟氯喹。该反应使用无溶剂反应，并添加催化剂，避免高污染性，且加快反应进程，操作简单。但是，该反应过程的反应时间在20-40h，反应时间较长。

基于目前对硫酸羟氯喹的广泛需求，需要设计更加环保、便捷、高收率、高纯度的反应路线，有鉴于此，本发明人优化了制备硫酸羟氯喹反应过程，操作简单、绿色安全，与现有技术相比，反应温度更低、反应时间更短。

发明内容

本发明的目的是提供一种硫酸羟氯喹的制备方法，可缩短反应时间和降低反应温度，减少杂质的生成，极大降低生产成本，减少环境污染，操作简单，适合工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

本发明提供一种硫酸羟氯喹的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4，7-二氯喹啉、助剂、苯酚混合，加热，加入侧链，反应,得羟氯喹粗品；

(2)将步骤(1)所得羟氯喹粗品纯化，得羟氯喹；

(3)将步骤(2)所得羟氯喹溶解，加入硫酸，得硫酸羟氯喹，

优选地，步骤(1)中，所述加热的温度为90-130℃，进一步优选为100-120℃。

优选地，步骤(1)中，所述助剂选自丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇中的至少一种，进一步优选为异丙醇。

优选地，步骤(1)中，4，7-二氯喹啉、侧链和苯酚的摩尔比为1：1.05-1.2：0.25-0.4。

优选地，步骤(1)中，所述助剂和4，7-二氯喹啉的体积质量比为0.5-1：1(ml：g)。

优选地，步骤(1)中，所述反应的时间为6-8h。