[发明专利]一种二氟泼尼酯中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种二氟泼尼酯中间体的制备方法。本发明的二氟泼尼酯中间体的制备方法，包括如下步骤：S1：对醋酸泼尼松龙进行烯醇化酯化、6位亲电氟代，得到式3化合物；S2：对式3化合物进行9，11消除，得到式4化合物；S3：对式4化合物进行9，11双键溴羟化、环氧化、21位水解，得到式5化合物；S4：对式5化合物进行9，11环氧氟代开环，得到式1化合物。本发明的制备方法采用醋酸泼尼松龙作为起始物料，合成方法绿色环保，合成路线短，合成成本低，合成反应条件温和，产品收率高，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种二氟泼尼酯中间体的制备方法。

背景技术

甾体激素类药物用作治疗炎症这一疾病领域已有数十年时间。拥有环戊烷多氢菲母核结构的甾体化合物通过与病灶组织细胞内的糖皮质激素受体结合，产生基因与非基因等效应，能够抑制炎症趋化因子以及炎症发生发展的整个过程，从而达到抗炎的效果。作为最早发现的抗炎药物，甾体类激素药物同时具有对炎症全面和高效的治疗作用，尽管存在一些副作用，但仍然是目前临床使用最为广泛的抗炎类药物。

二氟泼尼酯是“软药”概念下设计开发的局部甾体抗炎药。与其它眼科用甾体药物相比，具有很高的亲脂性和易分解性，长期使用不会引起患者眼内压升高，从而副作用更低。从结构上看，二氟泼尼酯是氢化可的松的二氟衍生物，具有抗炎活性；尤其在C9位的氟化处理，可以明显增强肾上腺皮质激素的抗炎强度。同时，结构中C17和C21位的酯化，不但增加了药物的脂溶性，大大提高了药物的生物利用度，而且降低因氟化引起的肾上腺糖皮质激素的盐皮质激素的副作用。2008年6月美国食品药品管理局(FDA)批准DUREZOL上市，其也成为了第一个FDA批准上市的应用于眼部的甾体药物。

二氟泼尼酯的主要合成方法是以6ɑ,9ɑ-二氟-11β，17α,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮为原料，通过大环、开环与乙酰化反应三步得到二氟泼尼酯。合成路线如下：

上述合成路线中的起始原料6ɑ,9ɑ-二氟-11β，17α,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的合成方法至关重要。

我国是油料生产大国，油脂工业副产品中蕴藏着极为丰富的植物甾醇资源，如豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇等都具有甾体母核，是合成甾体激素中间体的理想原料。长期以来，这些下脚料没有得到很好的利用，有些甚至被当做废物丢弃。随着生物技术的发展，目前国内外多以动植物甾醇为起始原料进行微生物降解侧链，得到重要的中间体C17酮甾体，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)等，生产醋酸泼尼松龙的成本更低。因此，利用醋酸泼尼松龙来合成目标产物，具有原料易得、来源稳固、价格低廉等优点。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种二氟泼尼酯中间体的制备方法，该方法绿色环保，合成路线短，合成成本低，合成反应条件温和，产品收率高，便于工业化生产。

本发明提供一种二氟泼尼酯中间体的制备方法，包括如下步骤：

S1：对醋酸泼尼松龙(即式2化合物)进行烯醇化酯化、6位亲电氟代，得到式3化合物；

S2：对式3化合物进行9，11消除，得到式4化合物；

S3：对式4化合物进行9，11双键溴羟化、环氧化、21位水解，得到式5化合物；

S4：对式5化合物进行9，11环氧氟代开环，得到式1化合物(即二氟泼尼酯中间体)；

反应路线如下：