[发明专利]带正电的BODIPY光敏剂及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及几种带正电的BODIPY光敏剂及其制备方法与应用，属于光敏剂技术领域。解决了现有技术中BODIPY光敏剂水溶性很差的技术问题，进一步增强其光动力效果。本发明的带正电的BODIPY光敏剂，结构式如式Ⅰ所示。该带正电的BODIPY光敏剂在光照条件下可以高效地产生活性氧，并有效作用于细菌、病毒等微生物，但不影响正常细胞的存活，且不含抗生素、不含激素、不产生耐药性、副作用小、安全无毒、无刺激，具有广阔的应用空间。

技术领域

本发明属于光敏剂技术领域，具体涉及几种带正电的BODIPY光敏剂及其制备方法与应用，尤其涉及该带正电的BODIPY光敏剂在制备抗微生物感染的药物中的应用。

背景技术

细菌耐药性是21世纪全球关注的热点。以青霉素的发现为代表，抗生素的应用使人类的平均寿命延长15年以上。但是，抗生素的滥用已导致细菌耐药性程度显著提高，严重威胁着人类的生命健康。根据报道，预计到2050年，由于多药耐药性(MDR)细菌感染导致的死亡人数将会比癌症更多，会成为主要的死亡原因。因此，开发新的抗菌药物和治疗方法迫在眉睫。另外，就目前的消毒剂来看，可以有效灭活病毒的常用消毒剂有75％酒精和含氯84消毒剂等，其中，75％酒精易燃，含氯84消毒剂存在会释放有毒氯气、腐蚀性强等缺点，都有危险性。因此，科研工作者正在不断努力开发替代性的抗菌抗病毒方法。

光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)用于抗菌抗病毒的原理是将光敏剂涂敷于感染区域，即病原微生物所在的区域，然后以适当波长的光照射该区域。光敏剂在光照激发下与底物/溶剂直接相互作用产生含氧自由基(I型反应)或者生成单线态氧(II型反应)。这些含氧自由基、单线态氧等活性氧成分通过脂质过氧化、膜损伤和细胞器损伤，导致病原微生物死亡。

与传统药物治疗相比，PDT具有以下优势：(1)对包括病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌、真菌及寄生性原生生物在内的大多数致病微生物均能有效杀灭；(2)作用机制特殊，PDT可以破坏细菌的外部结构和内部结构，不产生耐药性，不论是多次治疗，还是耐药性菌株，均对光动力疗法敏感。因此，PDT作为抗生素治疗的替代方法，以其非侵袭性、时空选择性、低毒副作用而受到广泛关注。

PDT包含三个要素：光敏剂、光照和氧气。高效安全的光敏剂是PDT的关键和核心，对它的基本要求是：①组分单一，结构明确；②活性氧产生效率高；③排泄快、毒副作用小；④具有较好的水溶性，方便制剂和给药；⑤能迅速被病原微生物摄取，从给药到光照之间的时间短。体表PDT对光照深度和光照波长的要求相对较低，浅表层的氧气供应也比较充足，所以，对体表疾病的PDT来说，光敏剂的吸光波长可以在从可见光到近红外的较宽的范围内选择。

为了使光动力治疗更加高效安全便捷，也为了找到更适合于体内PDT所需要的光敏剂，人们研制了多种具有光动力性能的新型光敏剂。其中，氟化硼络合二吡咯甲川(Boron-dipyrromethene,BODIPY)是研究较多的一类。它是一种氟硼二吡咯化合物，基本骨架结构如下：

BODIPY通过硼桥键和甲川桥键将两个吡咯环固定在一起，形成刚性共平面分子结构，因而具有消光系数高、光照稳定性好、对化学环境不敏感等优点。BODIPY芳环上的H原子可以实现亲核或亲电取代，赋予BODIPY丰富的结构和功能。首先，BODIPY在其吡咯环上发生重原子取代时，特别是2位和6位的I取代或Br取代，可提高光敏剂激发态的三线态布居比例和存活寿命，从而将单线态氧(¹O₂)产生效率提高到0.8以上，这称为BODIPY的“重原子效应”。所以，用于PDT的BODIPY，一般都存在2位和6位的I取代或Br取代。其次，在吡咯环和甲川位上的烷基或共轭取代，可以减少分子的HOMO/LUMO能隙，造成吸收峰的红移，这对改善穿透深度，提高PDT的效率是有利的，所以，用于PDT的BODIPY往往都有这样的取代基。