[发明专利]一种桂利嗪杂质的制备方法及杂质

权利要求书

1.一种桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

（1）肉桂醇与卤化试剂在溶剂中于-10~30℃下反应；

（2）步骤（1）反应产物在溶剂中与金属在碘的催化下形成有机金属试剂中间体再与肉桂醛发生反应；

（3）步骤（2）反应产物与卤化试剂在溶剂中于-10~30℃下反应；

（4）步骤（3）反应产物在卤化试剂的作用下与二苯甲基哌嗪反应得粗产品，柱层析纯化，洗脱，浓缩，再加入乙酸乙酯-盐酸溶液，生成盐酸盐，过滤，即得。

2.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（3）中，所述溶剂为甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO或无溶剂中的一种或几种以任意比例的混合液，优选二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）和（3）中，所述温度为0℃。

4.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（3）中，所述卤代试剂包括三溴化磷、五溴化磷、氢溴酸、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜中的一种或多种的混合，优选三溴化磷。

5.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述溶剂包括甲苯、二氧六环、乙醚、四氢呋喃一种或几种的混合，优选四氢呋喃；所述金属为镁、锌、铁，优选锌。

6.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述无机盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾一种或几种的混合。

7.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述洗脱剂比例为乙酸乙酯：石油醚=（4~1）：1，优选乙酸乙酯：石油醚=1：1。

8.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

步骤一：

称肉桂醇30g,二氯甲烷100~200ml,在0℃，滴加三溴化磷30~60g,维持温度在0℃反应，;

步骤二：

步骤一反应后加入无水四氢呋喃100~200ml，锌20~35g,200~1000mg碘，加热到回流，然后撤去热源，室温下搅拌30min，降温至0℃，滴加肉桂醛6~10g,搅拌30min，反应完成;

步骤三：

步骤二反应后加入二氯甲烷100~200ml,0℃下，滴加三溴化磷8~20g,维持温度在0℃反应。

步骤四：

步骤二反应后, 加入化合物1质量6.3~8.3g,碳酸钾2.5~5g,1，4-二氧六环50ml,加热回流12小时，反应完全，过滤，滤液减压浓缩，残余物，用二氯甲烷萃取2次，有机相干燥浓缩，得到黄色油状物，柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1：1，收集产物，减压浓缩，加入乙酸乙酯-HCl溶液，过滤,即得。

9.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

步骤一：

称肉桂醇30g,二氯甲烷200ml,在0℃，滴加三溴化磷30g,维持温度在0℃反应，;

步骤二：

步骤一反应后加入无水四氢呋喃200ml，锌35g,1000mg碘，加热到回流，然后撤去热源，室温下搅拌30min，降温至0℃，滴加肉桂醛10g,搅拌30min，反应完成;

步骤三：

步骤二反应后加入二氯甲烷200ml,0℃下，滴加三溴化磷20g,维持温度在0℃反应。

步骤四：

步骤二反应后, 加入化合物1质量8.3g,碳酸钾5g,1，4-二氧六环50ml,加热回流12小时，反应完全，过滤，滤液减压浓缩，残余物，用二氯甲烷萃取2次，有机相干燥浓缩，得到黄色油状物，柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1：1，收集产物，减压浓缩，加入乙酸乙酯-HCl溶液，过滤,即得。

10.一种桂利嗪杂质，其特征在于，杂质由权利要求1~9所述任一制备方法制备而成。