[发明专利]卡利拉嗪的制备方法及中间体化合物

权利要求书

1.卡利拉嗪的制备方法，其包括：

(1)以反式-(N-Boc-4-氨基环己基)乙酸与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪为原料进行反应，得到如下式I所示化合物；

(2)使式I所示化合物进行酸脱保护得到如下式II所示化合物：

(3)使式II所示化合物进行还原反应得到如下式III所示化合物：

(4)使式III所示化合物与二甲氨基甲酰卤反应得到卡利拉嗪：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中包括使反式-(N-Boc-4-氨基环己基)乙酸任选地经活化剂活化后与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪进行缩合反应，得到式I所示化合物，其中，所述活化为使反式-(N-Boc-4-氨基环己基)乙酸与所述活化剂反应生成酰卤、酸酐或羰基咪唑中间体化合物，优选所述活化剂为二氯亚砜、草酰氯、氯甲酸异丁酯或羰基二咪唑；

优选地步骤(1)中所述反应在碱性条件下进行，更优选在三乙胺的存在下进行。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应在缩合剂的存在下进行，所述缩合剂优选选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二酰亚胺和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体操作包括以下A、B、C或D中的一种：

A：将分散有反式-(N-Boc-4-氨基环己基)乙酸的第一有机溶剂与二氯亚砜或草酰氯混合进行第一反应得到反应液，将所得反应液浓缩至干并用二氯甲烷溶解得到酰氯溶液；将1-(2,3-二氯苯基)哌嗪、三乙胺和二氯甲烷混合得到混合溶液；使所述混合溶液与所述酰氯溶液混合进行反应，后进行水淬灭，调PH至酸性，萃取，合并有机相后干燥，浓缩，打浆得到式I所示化合物；

B：将分散有反式-(N-Boc-4-氨基环己基)乙酸的第二有机溶剂与三乙胺和氯甲酸异丁酯进行第二反应得到反应液，将所得反应液浓缩至干并用二氯甲烷溶解得到混酐溶液；将1-(2,3-二氯苯基)哌嗪、三乙胺和二氯甲烷混合得到混合溶液；将所述混合溶液与所述混酐溶液混合进行反应，后进行水淬灭，调PH至酸性，任选的萃取步骤，分离有机相后干燥，浓缩，打浆得到式I所示化合物；

C：将分散有反式-(N-Boc-4-氨基环己基)乙酸的第三有机溶剂与三乙胺、羰基二咪唑和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪进行混合反应，后进行水淬灭，调PH至酸性，任选的萃取步骤，分离有机相后干燥，浓缩，打浆得到式I所示化合物；

D：将反式-(N-BOC-4-氨基环己基)乙酸和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪与第四有机溶剂混合得到混合液，并将所述混合液与缩合剂和三乙胺混合进行反应，后进行水淬灭、任选的萃取步骤、合并有机相后干燥、浓缩、打浆得到式I所示化合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂、第二有机溶剂和第三有机溶剂独立选自四氢呋喃和二氯甲烷中的至少一种，和/或所述第四有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的至少一种。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酸脱保护包括将式I所示化合物与酸进行接触反应，所述酸为三氟乙酸和/或盐酸。