[发明专利]可原位自催化产生过氧化氢并持续释放NO和自由基的纳米复合材料及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种可原位自催化产生过氧化氢并持续释放NO和自由基的纳米复合材料及其制备方法与应用，属于生物医学工程材料领域。本发明首先将葡萄糖氧化酶，NO供体和自由基供体载入到可降解金属有机框架MOF纳米材料中，获得可原位自催化产生过氧化氢并持续释放NO和自由基的纳米复合材料。在葡萄糖底物存在条件下，本发明的可原位自催化产生过氧化氢并持续释放NO和自由基的纳米复合材料可原位精准释放一氧化氮与自由基，实现协同、高效的抗菌效果。本发明制备的可原位自催化产生过氧化氢并持续释放NO和自由基的纳米复合材料能有效改善表皮伤口感染并促进伤口愈合，同时能有效消除皮下脓包感染，有望应用于多种细菌感染疾病。

技术领域

本发明属于生物医学工程材料领域，特别涉及一种可原位自催化产生过氧化氢并持续释放NO和自由基的纳米复合材料及其制备方法与应用。

背景技术

如今，细菌感染引起的疾病严重危及人类公众健康。临床上，常规的对抗细菌的方式是使用抗生素，然而抗生物的滥用易导致细菌耐药性的产生甚至超级细菌的出现，使得抗生素的治疗效果并不理想。因此，新型抗菌材料尤其是抗耐药菌材料的研发意义重大。

近期，气体治疗由于其绿色、安全、高效等优点，在抗菌、抗肿瘤等生物医学应用上受到研究人员的广泛关注。一氧化氮(NO)是机体内作用广泛且性质独特的信号分子，参与人体多种生理活动，在免疫反应、癌症治疗、抗菌感染和组织修复等方面具有重要的作用。近年来，NO因其具有高效杀菌和良好的生物膜消散性能，且不易导致耐药性，逐渐发展成为一种新型的抗菌药物。然而，作为高活性气体分子，如何对其进行高效负载和实现有效控释，并尽可能提高其抗菌性能，成为当前NO抗菌材料发展的关键。目前，已有多种纳米材料被设计合成用于NO的递送和可控释放研究。这些纳米体系能够利用外源性或内源性的刺激条件，如X-射线、超声、紫外光、近红外光、pH、温度、GSH及H₂O₂等，实现NO的控释。开发具有控释功能的NO纳米材料将更有利于推动NO纳米体系在临床医学的转化应用。

此外，NO疗法虽在抗菌领域具有一定的效果，但单一的NO疗法还不能完全抑制细菌。近年来，基于自由基(单线态氧、羟基自由基、超氧自由基等)的治疗方法也被广泛用于抗菌的治疗研究。仿中性粒细胞仿生疗法由于其具有低毒高效的优势而备受研究者关注。中性粒细胞是功能强大的效应白细胞，在先天免疫系统中对抵抗肿瘤进展和改善病原体感染起着重要作用。人工“超级嗜中性粒细胞”被提出具有出色的炎症靶向性和次氯酸(HClO)生成特性，HClO可进一步生成活性氧自由基(ROS)，有效消除细菌等病原体。目前基于中性粒细胞治疗的纳米体系的制备常采用中性粒细胞膜修饰制备的方法，虽然该方法可避免免疫监视，具有靶向能力，但是中性粒细胞膜来源受限，成本高，不利于量产，生物活性不稳定，相比之下，负载活性酶的类中性粒细胞纳米材料易于制备，能够实现量产并长时间保持高活性，目前越来越被大家认可。然而，高活性HClO的产生，依赖于H₂O₂的浓度。而体内能够提供的H₂O₂含量有限，导致不能在感染部位持续催化产生高活性的HClO成分，从而不能保证其持续、有效的抗菌疗效。

近年来生物催化反应的发展促进了多功能酶系统在生物医学领域的应用。葡萄糖氧化酶(Gox)是一种需氧脱氢酶，可在体内持续将葡萄糖转化为葡萄糖酸和H₂O₂，避免了直接添加高浓度的H₂O₂产生的毒副作用，降低了不良反应发生率，同时达到原位自催化持续产生高活性H₂O₂的效果，促发NO和HClO的高效可控释放。该过程产生的HClO可生成活性氧自由基ROS，和NO结合进一步生成活性氮自由基RNS，直接氧化细胞成分，继而诱导DNA损伤和细菌生物膜消散，达到有效的抗菌效果。因此，开发可原位自催化产生过氧化氢并持续释放自由基的纳米体系及其抗菌功能研究，在纳米医学领域具有一定的意义和临床应用前景。

发明内容