[发明专利]抗PD-L1与OX40双特异性抗体及其用途在审

专利信息
申请号: 202111559140.9 申请日: 2021-12-20
公开(公告)号: CN114478789A 公开(公告)日: 2022-05-13
发明(设计)人: 刘浩;许文娟;徐婷;周伟;崔智强;叶洪涛;鲍文英;范清林;宋礼华 申请(专利权)人: 安徽安科生物工程(集团)股份有限公司
主分类号: C07K16/46 分类号: C07K16/46;C12N15/13;C12N15/85;C12Q1/02;G01N33/58;G01N33/577;A61K39/395;A61P35/00
代理公司: 合肥诚兴知识产权代理有限公司 34109 代理人: 汤茂盛
地址: 230088 安*** 国省代码: 安徽;34
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摘要:
搜索关键词: pd l1 ox40 特异性 抗体 及其 用途
【说明书】:

发明属于生物技术领域,具体涉及抗PD‑L1与OX40双特异性抗体,可以增强T效应细胞的免疫刺激、促进细胞因子分泌的抗OX40和PD‑L1抗体,所述抗体在小鼠肿瘤模型中表现出了显著的肿瘤抑制效果。所述双特异性抗体,包括具有轻链和重链IgG结构域以及可变区部分,所述可变区部分连接到所述重链的N端或C端并串联一个或者两个纳米抗体的可变区;所述纳米抗体结构域对第一抗原OX40具有结合特异性,IgG结构域对第二抗原PD‑L1具有结合特异性。

技术领域

本发明属于生物技术领域,具体涉及特异性结合OX40和PD-L1的双特异性抗体和抗体片段以及含有所述抗体或抗体片段的组合物,还涉及编码所述抗体或其抗体片段的核酸及包含其的宿主细胞,以及相关用途,尤其是其在治疗与OX40或PD-L1相关疾病中的用途,例如癌症等。

背景技术

OX40,也称为CD134,属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的成员,是T细胞反应的重要共同刺激因子。三分子OX40与三聚体OX40L蛋白结合,激活下游NF-κB、PI3K和AKT等途径,增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增,增加细胞因子分泌。理论上,在高度免疫抑制的肿瘤微环境中,利用激动剂刺激这些共刺激受体应该能够增强抗肿瘤免疫力。大量的小鼠数据也证实了这类药物的治疗潜力。例如,基因泰克将OX40激动剂抗体和PD-L1抗体联合起来,在一种小鼠模型中,90%的结直肠癌肿瘤获得了完全缓解。

OX40是一种I型跨膜糖蛋白,主要由T细胞表达(结构性地由调节性T细胞表达,激活后由效应T细胞表达)。OX40的配体为OX40L,最初发现于HTLV-1转换的T细胞,被称为pg34,主要表达于APC,在NK细胞、肥大细胞和激活的T细胞上也有表达。OX40表达于活化的T细胞表面,且主要是CD4+T细胞,CD8+T细胞表面有少量表达,在癌症中,在肿瘤浸润淋巴细胞中发现了表达OX40的活化T细胞,而OX40及其配体OX40-L在诱导及维持T细胞反应中起关键作用,因此OX40成为肿瘤免疫治疗的一个重要靶点。

机体的免疫应答过程需要多种免疫细胞和免疫分子共同参与,其中T细胞的活化则是免疫应答的核心。通常,T细胞活化需要至少两个信号,除了第一信号T细胞识别MHC-肽化合物,识别过程中各种信号刺激也是必须的。这就是所谓的双信号假说。OX40的配体OX40L(又称CD252)以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成六聚体复合物,从而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信号通路,这些下游信号的持续激活可以刺激细胞因子的产生,延长T细胞的存活时间,抑制调节性T细胞(Treg)的分化和活性,增强效应T细胞的杀伤能力。另外,OX40使T淋巴细胞在进行大量分裂时,将记忆T细胞的数量也进行分裂,从而利于第二次兔疫应答的顺利进行。OX40的这种生物学特性,意味着基于这一靶点开发的抗体,有望对多种免疫系统疾病带来治疗效果,包括肿瘤、器官移植、哮喘、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。

在免疫原性差的肿瘤中,单一的抗OX40治疗不能提供足够的抗肿瘤免疫原性。由于TNFR的激动作用需要受体聚集,本领域仍然需要关于TNF家族(尤其是OX40分子)的具有多价抗原结合功能的、具有改善的聚集和受体激动作用的单分子实体,以满足日益增加的健康和医疗需求。本发明满足了这些和其它需求。

PD-1/PD-L1信号通路在调节免疫耐受、微生物感染及肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用。PD1(programmed cell death 1,程序性细胞死亡因子1)主要表达在T细胞等免疫细胞,而PD-1的配体PD-L1主要在许多人类肿瘤组织呈高表达。靶向免疫检查点分子例如PD-1或者配体PD-L1能够增加现有的肿瘤治疗方式,阻断PD-1/PD-L1信号通路可使被抑制的T细胞激活,进而攻击癌细胞。目前,已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌等数十种人类肿瘤组织中检测到PD-L1蛋白的高表达,且PD-L1的表达水平与患者的临床及预后紧密相关。

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