[发明专利]一种喹啉酮骨架的PDE4抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种喹啉酮骨架的PDE4抑制剂及其制备方法与应用。该PDE4抑制剂是如通式Ⅰ和通式II所示的Toddacoumalone衍生物、其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐。该抑制剂对PDE4有较强的抑制效果，部分化合物达到纳摩尔水平的活性级别，远远大于阳性对照Rolipram，并且在体内实验中能够显著抑制小鼠银屑病的形成，其具有开发成新型PDE4抑制剂药物的巨大潜力。

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种喹啉酮骨架的PDE4抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

磷酸二酯酶(PDEs)是一个超级酶家族，根据它们对底物的特异性和酶动力学性质等可分为11家族(PDE1-PDE11)，每个家族由若干基因编码，可使用不同的启动子对mRNA进行剪接修饰，总共有超过50中不同的同工酶。磷酸二酯酶催化cAMP和cGMP水解开环，是细胞内降解cAMP和cGMP的唯一方式。

PDE4家族分为4个亚型(PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D)，它们广泛分布于脑内和免疫活性细胞如中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞中。PDE4在降解炎症细胞，肺部和神经系统疾病中发挥着重要的作用，因此这使得PDE4成为药物研发非常重要的靶目标。近年来，PDE4型抑制剂Roflumilast，Apremilast，Crisaborole分别被FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺病，银屑病性关节炎和特应性皮炎。然而，这些抑制剂在取得治疗效果的同时，不可避免副作用如严重的恶心、呕吐和胃肠道反应等(Front.Pharmacol.2018,9,1048)极大的限制了它们的应用，因此，开发新型高效安全的PDE4抑制剂具有重大意义。

天然产物Toddacoumalone是1991年首次从芸香科植物飞龙掌血(Toddaliaasiatica(L.)Lam.(Rutaceae))中分离得到的天然分子(Tetrahedron Lett.1991,32,6907-6910)，具有很好的抗磷酸二酯酶4活性(IC₅₀＝0.14μM，J.Nat.Prod.2014,77,955-962)。Toddacoumalone在自然界中的含量较少且提取困难，前期，我们实现了该天然产物的全合成，解决了该重要活性分子的来源问题(Org.Lett.2020,22,584-588)，并在此基础上发明了一种简洁，实用的方法来制备Toddacoumalone类化合物或药学上可接受的盐的方法(CN110407844B)。然而Toddacoumalone类化合物存在溶解度低，生物利用度差等问题。在此基础上，我们对Toddacoumalone进行药物化学设计，成功发现了多个具有优异活性的新型PDE4抑制剂，本发明对开发活性好，选择性高的PDE4抑制剂具有重要意义且具有较大的临床需求和市场价值。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种喹啉酮骨架的PDE4抑制剂。

本发明的另一目的在于提供上述喹啉酮骨架的PDE4抑制剂的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述喹啉酮骨架的PDE4抑制剂的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种喹啉酮骨架的PDE4抑制剂，是如通式Ⅰ和通式II所示的Toddacoumalone衍生物、其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐；

其中：

X、X¹、X²、X³各自独立的选择CH或N；

R选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；