[发明专利]一种氟米松的合成方法

说明书

本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种氟米松的合成方法，包括以下步骤：将未脱氢8DM与乙二醇进行缩酮反应，得到缩酮物；所述缩酮物与过氧酸进行环氧反应，得到环氧物；所述环氧物与氢氟酸进行上氟反应，得到上氟物；所述上氟物于碱性条件下进行消除转位，得到未脱氢氟米松；所述未脱氢氟米松脱氢，得到氟米松。该合成方法缩短了反应步骤，避免了吡啶、乙腈、苯甲酰氯有毒有害溶剂的使用，并且6、9位在同一体系下上氟，且能脱保护，节能降耗，提高了收率，在降低生产对环境的污染的前提下降低了生产成本，符合绿色发展的理念。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种氟米松的合成方法。

背景技术

氟米松的化学名称为6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，为外用皮质激素类抗炎药，具有抗炎、抗过敏等作用，其常被用于与水杨酸复合制备为复方氟米松软膏。

目前，复方氟米松软膏是临床上治疗牛皮癣的首选药物之一，但研究表明，长期使用会使患者用药部位偶发皮肤发红，并产生瘙痒感、接触性过敏、皮肤色素沉着、掩蔽感染、烧灼感、刺激感、干燥等不良反应，严重影响了患者的正常生活。

此外，氟米松也是一种非常重要的中间体，可以合成氟米松酸(6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-17β-羧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮)，氟替卡松丙酸酯等高端产品。

其化学结构式为：

现有技术中，大多以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(8DM)为起始物料进行以下几步反应得到氟米松：

第一步、8DM与乙酸酐进行酰化反应，生产醋酸8DM(9，11β-环氧基-17a，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯)；

第二步、醋酸8DM在吡啶、乙腈体系下与苯甲酰氯3位进行酰化反应，生成3-苯甲酸基-9，11β-环氧基-17，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，3，5-三烯-20-酮-21-乙酸酯，然后降温加入甲醇与选择性氟试剂(四氟硼酸酯)进行6位上氟，同时3位脱保护，得到6氟物(9，11β-环氧基-6a-氟-17a，21-二羟基-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯)；

第三步、6氟物与氢氟酸进行9位上氟，精制后得到氟米松21醋酸酯(6a，9a-二氟-11β，17a，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯)；

第四步、将氟米松21醋酸酯与碱进行水解反应，精制后得到氟米松，综合收率为45％，HPLC含量为99.0％，最大杂质为0.2％。

工艺路线如下：

由上述合成工艺过程可以看出，合成过程中所使用的吡啶、乙腈、苯甲酰氯等辅料存在恶化生产环境，产生大量高氨氮废水，不符合节能环保，绿色发展的理念的问题，并且采用价格昂贵的选择性氟试剂，生产成本居高不下。

因此，针对上述问题，开发一种节能降耗、绿色环保，成本较低的氟米松合成方法，是本领域技术人员亟需解决的一项技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟米松的合成方法，该合成方法降低了生产对环境的污染。

本发明提供的一种氟米松的合成方法，包括以下步骤：

S1、将未脱氢8DM与乙二醇进行缩酮反应，得到缩酮物；

S2、所述缩酮物与过氧酸进行环氧反应，得到环氧物；