[发明专利]一种氟米松的合成方法

权利要求书

1.一种氟米松的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将未脱氢8DM与乙二醇进行缩酮反应，得到缩酮物；

S2、所述缩酮物与过氧酸进行环氧反应，得到环氧物；

S3、所述环氧物与氢氟酸进行上氟反应，得到上氟物；

S4、所述上氟物于碱性条件下进行消除转位，得到未脱氢氟米松；

S5、所述未脱氢氟米松脱氢，得到氟米松；

优选地，反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1包括：将未脱氢8DM与乙二醇在稀酸、脱水剂条件下，于30～35℃下保温反应6～10h，降温至0～5℃，洗涤、干燥，得到缩酮物；

优选地，所述稀酸为对甲苯磺酸，所述脱水剂为原甲酸三乙酯；

优选地，每克未脱氢8DM所采用的乙二醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸的用量分别为1.5～2mL、1.2～2mL和0.02～0.1g。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S2包括：向所述缩酮物的有机溶液中滴加过氧酸，于-3～3℃下保温反应2～4h，得到环氧物；

优选地，溶解所述缩酮物的有机溶剂为二氯甲烷；

优选地，对保温反应产物进行中和、分层、萃取、浓缩、析晶、干燥，得到环氧物；

优选地，所述过氧酸的制备方法包括：将邻苯二甲酸酐与双氧水于有机溶剂中常温反应7～9h，分去水层，得到过氧酸；

优选地，溶解所述邻苯二甲酸酐的有机溶剂为乙酸乙酯；

优选地，每克缩酮物所采用的二氯甲烷、邻苯二甲酸酐和双氧水的用量分别为8～20mL：0.8～1.0g：2～3mL。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3包括：首先将氢氟酸与助溶剂混合并降温至-40℃以下，分次加入所述环氧物，并于-15～-25℃下反应3～5h后，依次进行稀释、中和、出料、水洗，得到上氟物；

优选地，所述氢氟酸的体积分数为70％；

优选地，每克环氧物所采用的氢氟酸和助溶剂的用量分别为3～6g：0.5～2.0mL。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述助溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和碳原子数低于6的酮类中的任意一种或多种的组合。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S4包括：将所述上氟物在甲醇回流体系中与碱液进行消除转位反应，精制后得到未脱氢氟米松；

优选地，所述碱液为氢氧化钠溶液，且所述氢氧化钠溶液的质量分数为25～35％；

优选地，每克上氟物所采用的甲醇和氢氧化钠溶液的用量分别为1w：8～15mL：0.05～0.2g。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S5包括：将所述未脱氢氟米松进行节杆发酵脱氢，得到氟米松。

8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述精制具体包括使用有机混合溶剂溶解再析晶的方法；

优选地，所述有机混合溶剂甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，且所述甲醇和二氯甲烷的体积比为1:(0.8～1.2)。

9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1还包括，待保温反应完全后加入终止剂终止反应；

优选地，所述终止剂为三乙胺，且每克未脱氢8DM所采用的三乙胺的用量为0.01～0.02mL。

10.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤S2还包括，待保温反应完全后加入碱中和至中性，萃取分层，并对二氯甲烷层进行减压浓缩，得到环氧物；

优选地，所述减压浓缩后期加入乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯析晶。