[发明专利]一种马来酸依那普利及其中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种马来酸依那普利及其中间体的制备方法。该中间体为L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸，该制备方法包括将BOC‑L‑丙氨酸与L‑脯氨酸甲酯盐酸盐进行缩合反应，制得BOC‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸甲酯；然后将BOC‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸甲酯进行水解反应，制得BOC‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸；再将BOC‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸进行脱保护反应，制得中间体L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸。本发明制得的L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸的纯度高、收率高，有利于马来酸依那普利的制备和质量控制。且该制备方法条件温和，生产安全性高，反应副产物少，产物的纯化过程简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种马来酸依那普利及其中间体的制备方法。

背景技术

马来酸依那普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)。马来酸依那普利是第一个无疏基的ACEI，临床上用于治疗高血压和充血性心力衰竭，其降压效果确切，副作用小，长期用药不产生耐受性，当前其已被作为一线降压药而广泛应用。1-L-丙氨酰-L-脯氨酸为制备马来酸依那普利的重要中间体。化合物基本信息如下：化学名为L-丙氨酰-L-脯氨酸；英文名为L-alanyl-L-proline；化学结构如下：

中间体L-丙氨酰-L-脯氨酸，对于马来酸依那普利的合成，以及药物质量的控制具有重要作用。目前制备马来酸依那普利以及其中间体L-丙氨酰-L-脯氨酸的方法较多。如有合成工艺如下：

在该方法中，自制的BOC-L-丙氨酸(式2)与三氯氧磷等氯化试剂反应，制得(S)-4-甲基唑烷-2，5-二酮式(式3A)。中间体(S)-4-甲基唑烷-2，5-二酮式(3A)与L-脯氨酸，在碱存在下反应得到中间体L-丙氨酰-L-脯氨酸(式5)。中间体L-丙氨酰-L-脯氨酸(式5)与2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(式6)发生缩合还原和马来酸成盐反应，最终制得马来酸依那普利原料药(式8)。此制备方法采用了三氯氧磷等毒性高、安全性差的氯化试剂，反应产生了氯化氢和磷酸等大量的酸性副产物；并且制备中间体L-丙氨酰-L-脯氨酸(式5)后处理需要通过加盐酸调终点pH＝6.9，过滤，洗涤，干燥得到，由于其水溶性大，会导致收率低。目前的工艺中普遍存在安全性差、酸性副产物多、收率低、成本高，以及不适合工业化生产的问题。

因此，亟需提供一种马来酸依那普利的制备方法，能够提高工艺安全性，减少反应副产物，提高马来酸依那普利及其中间体的收率。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种马来酸依那普利及其中间体的制备方法，能够提高工艺安全性，减少反应副产物，提高马来酸依那普利及其中间体的收率。

本发明第一方面提供了一种马来酸依那普利的中间体的制备方法。

具体的，一种马来酸依那普利的中间体的制备方法，所述中间体为L-丙氨酰-L-脯氨酸，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将BOC-L-丙氨酸与L-脯氨酸甲酯盐酸盐，在碱、缩合剂作用下，进行缩合反应，制得BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸甲酯；

(2)将步骤(1)制备的BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸甲酯在碱作用下，进行水解反应，制得BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸；

(3)将步骤(2)制备的BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸在酸作用下，进行脱保护反应，制得中间体L-丙氨酰-L-脯氨酸。

优选的，在步骤(1)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的至少一种。

优选的，在步骤(1)中，采用溶剂A溶解所述L-脯氨酸甲酯盐酸盐，所述溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇或水中的至少一种。