[发明专利]6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法

说明书

本发明提供了一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法。本发明中，所述合成方法主要包括环化反应的步骤、胺化处理的步骤、内酰胺化反应的步骤，以及根据需要进行任选的还原反应的步骤。本发明通过分子间环化反应提供了一种制备6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的新思路，并且有利于规模化的工业生产，为后续的药物工业提供了质量可靠、产量稳定的中间原料的来源。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种医药中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的制备方法。

背景技术

药物中间体化合物是制药工业中重要的供应链环节，该供应链的产量和质量的稳定性越来越受到整个行业的重视，尤其是在传染性疾病的流行导致药品需求量猛增的时期。

已知的是，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(6,6-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane；CAS号:943516-54-9)是一种重要的医药中间体，它是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂博赛泼维(Boceprevir)和治疗新冠病毒的口服药(PF-07321332)合成过程中所使用的重要原料。

它们分子式如下：

常见的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成途径主要是以菊酸乙酯、功夫酸或异戊烯醇酯作为原料，先合成中间体卡龙酸酐，卡龙酸酐再经过胺化和还原反应即可制备出6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。

文献1公开了一种以卡龙酸酐为起始原料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成路线如下：

文献1使用卡龙酸酐作为起始原料，通过胺化、还原得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。一方面，该方法中卡龙酸酐是以菊酸乙酯、功夫酸为原料，这些原料难以制备，生产厂家少，且生产规模有限，造成原料成本高，无法满足日益增长的用量需求；另一方面，该方法需要使用大量昂贵的氢化铝锂还原剂，造成生产成本高，环境污染严重。

另外，文献2公开了一种以异戊烯醇酯和重氮乙酸乙酯为原料的新型制备卡隆酸酐的方法，其主要步骤如下：

该方法提供了一种改进的卡隆酸酐合成路线，以异戊烯醇酯为原料，经过环化、水解、氧化制备卡隆酸酐，反应步骤长，原子经济性低。一方面，反应原料需要使用重氮盐化合物，对反应条件要求较高；另一方面，反应需先使用大量氧化剂将蒈醛酸氧化成卡隆酸酐，将产生大量废水、废盐，造成严重的环境污染；此外，由于该工艺制备的关键三元环中间体dr值(顺反比)偏低，而反式异构体不利于后续的环合，后续需要进一步高温异构获得顺式环化产物，导致反应收率低，反应能耗高。

现有技术已经对6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其前体卡龙酸(酐)的合成路线进行了一定探讨，但考虑到目前以及未来丙肝以及新冠肺炎治疗带来的迅猛需求，如何得到一种原子经济性、环境友好型、能耗节约型的氮杂双环及衍生物制备的新方法是本领域技术人员亟需解决的技术难题。

引用文献：

文献1：CN101384551B

文献2：CN104163759B

发明内容

发明要解决的问题

如前所述，现有技术提供了一些6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其前体卡龙酸(酐)的制备合成路线，但在长期的工业合成实践中也发现了如下的问题：