[发明专利]一种用于靶向治疗的光活性核酸适体偶联药物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种用于靶向治疗的光活性核酸适体偶联药物及其制备方法与用途，该偶联药物是应用核酸适体作为靶向基团，通过“点击化学”反应或羧基‑胺基缩合反应与光活性荧光小分子相结合，形成偶联药物。本发明利用核酸适体的靶向识别特异性、高稳定性和易修饰性，制备了用于靶向治疗的光活性核酸适体偶联药物，所述的偶联药物具有细胞靶向性，可在可见光下实现断裂，释放出对肿瘤具有杀伤作用的荧光分子。其具有微弱的暗细胞毒性和强的光诱导细胞毒性，应用此偶联药物，有望提高药物分子的靶向性，减少副作用，提高疗效。本发明的制备工艺简单、经济、高效，适合于大规模生产，特别适于制备光控释放的靶向给药的抗癌药物。

技术领域

本发明属于靶向给药系统技术领域，涉及用于癌症治疗的靶向给药，具体涉及一种用于靶向治疗的光活性核酸适体偶联药物及其制备方法与用途。

背景技术

目前，化学疗法是最常见的癌症治疗方法，但是化疗药物通常缺乏肿瘤特异性，使患者经常遭受严重的药物毒副作用，例如消化系统疾病、骨髓抑制、肝肾损害以及肝硬化等。为了使癌症治疗的副作用最小化并提高治疗效果，目前已开发出各种抗癌前药来控制药物在肿瘤区域的定位释放，从而避免由于药物分子在正常组织中的释放而引起的各种副作用。迄今为止，国内外已经开发出了许多刺激反应策略来实现药物的病灶释放，包括内部(pH，氧化还原，酶等)或外部(温度，电磁，超声和光等)刺激响应。其中，光是一种清洁、无创且有效的刺激源，可用于激活具有高时空分辨率的前药；此外，通过外部光源的开关可以在无需其他试剂的条件下很容易地控制光诱导的药物释放。上述优势使得光敏前药得到了很大的重视。

萘酰亚胺荧光团具有高的量子产率，适中的发射波长，大的斯托克斯位移和良好的光稳定性等优点，已被广泛应用于各种荧光探针的开发中。此外，由于萘酰亚胺的核酸插入性能，其一些衍生物已被用作了抗癌药物。我们课题组前期已经报道了4-α-氨基酸取代的萘酰亚胺衍生物的光不稳定特性[Zhou J,Fang C,Liu Y,et al.Visible-light-induced cleavage of 4-alpha-amino acid substituted naphthalimides and itsapplication in DNA photocleavage[J].Org Biomol Chem,2015,13(13):3931-3935]。这种类型的萘酰亚胺衍生物可以被可见光(430-480nm)激活，导致4-氨基和氨基酸残基之间的C–N键断裂，并释放出4-氨基萘酰亚胺衍生物。因此，通过简单地在其氨基酸残基上连接抗癌药物，4-α-氨基酸取代的萘酰亚胺便可具有构建可见光裂解的抗肿瘤前药的潜力。

靶向给药系统简单但有效，通常由治疗剂和配体组成，通过非共价或共价结合实现靶向给药。为了实现有效的药物递送，第一步是开发合适的配体，以识别病理组织和正常组织之间的形态和生理差异。靶向药物递送系统的早期工作使用多不饱和脂肪酸、叶酸、透明质酸或寡肽作为肿瘤识别成分。然而，以上配体的开发过程均存在一些困难，比如需要阐明多不饱和脂肪酸靶向肿瘤的详细机制；寡肽在体循环中很容易被酶降解等，种种原因使得对这些配体的研究仍处于停滞状态。