[发明专利]天然产物漆树酸的新用途

说明书

本发明公开了天然产物漆树酸的新用途，属于医药领域。本发明提供了漆树酸在制备预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物中的应用。实验结果表明，漆树酸对A型肉毒毒素具有良好的体外抑制和拮抗作用，而且可以在整体动物水平体现出较高抗毒活性，避免了采用特异性抗毒素马血清而产生的明显的副作用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及的是天然产物漆树酸的新用途。

背景技术

肉毒神经毒素(Botulinum Neurotoxins，BoNTs)是由梭状芽孢杆菌属的不同菌株(主要为肉毒梭菌)在厌氧条件下分泌的神经毒素，是肉毒中毒的致病因子，其静脉注射半数致死量约为1ng/kg，吸入半数致死量约为3ng/kg，是目前世界上已知的毒性最强的生物类毒素。BoNTs根据其抗原特性可分为七种不同的血清型(BoNT/A-G)，其中能引起人类肉毒中毒的主要有A、B、E和F型，而A型对人的神经毒性最强，导致的肉毒中毒最为常见。

肉毒毒素由一条50kDa的轻链(Light Chain,LC)和一条100kDa的重链(HeavyChain,HC)组成，并通过二硫键连接。肉毒毒素的三个功能结构域(受体结合域、易位结构域和催化活性域)在毒素进入胞质切割其特异性底物的过程中发挥着重要的作用。当肉毒毒素感染人体后会通过循环系统到达突触前运动神经末梢。此时，毒素HC的C端与神经细胞膜上的神经节苷脂结合，将毒素积聚在神经末梢的无髓鞘区域，从而促进与第二受体的相互作用；然后HC介导形成的通道通过温度与能量依赖的方式将毒素内化到囊泡中形成胞内体；在酸性环境中毒素结构发生重排并促使HC的N端进入膜内，毒素链间二硫键在裂解酶和硫氧还蛋白-硫氧还蛋白还原酶系统的作用下断开，LC发生重折叠和末端修饰从而形成具有内切酶活性的蛋白；在胞质中，毒素LC能特异性识别并切割一类胞内底物蛋白(其中A和E型切割SNAP-25，B、D和F型切割VAMP，C型切割SNAP-25和syntaxin)，从而阻碍乙酰胆碱的转移，干预神经冲动的传导，引发神经麻痹症状，严重者将因呼吸衰竭而死亡。如能抑制或阻遏肉毒毒素的结合、内化、转运及酶切中的一个或多个环节，可有效抑制毒素的神经毒性。而以具有酶活性的毒素LC为靶点设计相关抑制剂是近年来的研究热点。Janda KD等人在2006年制备了化合物2,4-Dichlorocinnamic Hydroxamic Acid，可有效抑制LC的酶活性(IC₅₀＝0.41±0.03μM)，并在致死剂量的小鼠中具有显著保护作用。此外，其团队在2010年发现lomofungin能抑制BoNT/A LC(K_i＝6.7±0.7μM)，表现出非竞争性抑制。Smith LA等人在2009年发现喹啉醇衍生物CB7969312作为一种潜在抑制剂，可与BoNT/A LC活性位点的Zn²⁺催化区域结合，有效地中和了毒素对细胞的毒性。目前，虽然报道了大量潜在的候选药物，但由于各类抑制剂在生物体内的利用度较低，只有部分在小鼠模型中显示保护作用，但均未进入临床试验阶段。因此，有必要继续研究发展新的高活性化合物或天然产物以应对肉毒中毒。

漆树酸(Anacardic Acid)，是可从野漆树的树皮、银杏和腰果壳等多种植物中提取出来的一种植物单体化合物，对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用，同时在胃炎和胃癌的治疗方面发挥着重要的作用。此外，漆树酸具有杀虫、抗菌、抗氧化、抗癌和抗炎的作用，也具有调节免疫反应和血管生成的能力，能够抑制多种酶的活性，包括酪氨酸酶、组蛋白乙酰转移酶、脂肪氧合酶和环氧酶；是氧化磷酸化的线粒体解偶联剂，抑制转录因子NF-kB。到目前为止，还没有报道显示漆树酸具有抗A型肉毒毒素的作用。

发明内容

本发明提供的是天然产物漆树酸的新用途，实验证明漆树酸对A型肉毒毒素具有很好的体外和体内抑制活性。

本发明首先提供的是漆树酸在制备预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物中的应用。

上述的应用中，所述肉毒毒素为A型肉毒毒素。

本发明还提供了一种预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物，其活性成分为漆树酸。