[发明专利]一种IDO1抑制剂(LY-3381916)制备方法

说明书

本发明公开了IDO1抑制剂的制备方法。该方法以吲哚啉和四氢吡喃‑4‑甲酸经缩合反应得到吲哚啉‑1‑基(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲酮，然后经傅克酰基化反应得到1‑(1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑羰基)吲哚‑5‑基)乙酮，再和(R)‑叔丁基亚磺酰胺经还原胺化反应得到(R)‑2‑甲基‑N‑((R)‑1‑(1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑羰基)吲哚‑5‑基)乙基)丙烷‑2‑亚硫酰胺，脱保护得到(R)‑(5‑(1‑氨基乙基)吲哚‑1‑基)(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲酮盐酸盐，与4‑氟苯甲酸缩合，即得。该方法原料价廉易得，工艺简便，成本低，利于工业化生产；反应活性和选择性高，产物杂质少、手性纯度和产率高。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种IDO1抑制剂(LY-3381916)制备方法。

背景技术

IDO1抑制剂(LY-3381916)，又称IDO1-IN-5，是一种强效、选择性、脑穿透性DO1抑制剂。IDO1抑制剂(LY-3381916)靶向并结合IDO1(IDO1是一种胞质酶，负责将氨基酸色氨酸氧化成免疫抑制代谢物犬尿素)，通过抑制肿瘤细胞中的IDO1和减少犬尿素，恢复和促进多种免疫细胞的增殖和激活，包括树突状细胞(dc)、自然杀伤细胞(NK)和T淋巴细胞，并导致肿瘤相关调节性T细胞(Tregs)的减少，进而治疗与免疫相关的多种类型疾病，如癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等。

IDO1抑制剂(LY-3381916)的化学名称为(R)-4-氟-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙基)苯甲酰胺，结构式如下图所示：

目前，IDO1抑制剂(LY-3381916)的合成路线主要步骤如下：美国专利US2017354641A1公布了一种IDO1抑制剂(LY-3381916)的合成方法，以1-(吲哚-5-基)乙烷-1-酮和四氢吡喃-4-甲酰氯为起始原料，经酰胺化反应得到1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙-1-酮；再与(R)-叔丁基亚磺酰胺反应得到(R)-2-甲基-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)亚乙基)丙烷-2-亚硫酰胺；再用二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)催化进行不对成还原得到(R)-2-甲基-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙基)丙烷-2-亚硫酰胺；再用盐酸二氧六环溶液脱保护得到(R)-(5-(1-氨基乙基)吲哚-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐粗品，经过制备超临界色谱得到纯的(R)-(5-(1-氨基乙基)吲哚-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐；最后和4-氟苯甲酰氯进行酰胺化反应，进一步用柱层析方法得到IDO1抑制剂(LY-3381916)。反应过程描述为以下合成路线。

反应条件和产率：

(a)三乙胺，二氯甲烷，0℃，产率90％

(b)钛酸四乙酯，四氢呋喃，78℃，产率87％

(c)二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)，叔丁醇钾，4A分子筛，异丙醇，55℃，82％(yield)

(d)4M的盐酸二氧六环溶液，甲醇，25℃，产率72％

(e)三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，产率54％

上述合成路线原料1-(吲哚-5-基)乙烷-1-酮价格昂贵，很少有市售；不对称还原使用的催化剂二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)价格昂贵，不能回收利用；纯化过程用到了制备超临界色谱和柱层析，价格昂贵，溶剂消耗量大，不利于工业化生产。

综上所述，设计一条成本低、步骤简单、易于实现，有利于提高手性纯度、降低纯化成本的IDO1抑制剂(LY-3381916)的工艺合成路线具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种IDO1抑制剂(LY-3381916)的制备方法。