[发明专利]一种IDO1抑制剂(LY-3381916)制备方法有效
| 申请号： | 202111506416.7 | 申请日： | 2021-12-10 |
| 公开（公告）号： | CN114105961B | 公开（公告）日： | 2023-09-12 |
| 发明（设计）人： | 闵鑫;粟骥;王恺之;欧阳赟;华瑞茂 | 申请（专利权）人： | 海南梵圣生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D405/12 | 分类号： | C07D405/12 |
| 代理公司： | 北京纪凯知识产权代理有限公司 11245 | 代理人： | 赵静 |
| 地址： | 570203 海南省海口市美兰区桂*** | 国省代码： | 海南;46 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 ido1 抑制剂 ly 3381916 制备 方法 | ||
1.式I所示化合物的制备方法，包括下述步骤：
(1)使式(II)所示化合物和式(III)所示化合物进行酰胺化反应，制备得到式(IV)所示化合物；
(2)使式(IV)所示化合物和乙酰氯经傅克酰基化反应，制备得到式(V)所示化合物；
(3)使式(V)所示化合物和(R)-叔丁基亚磺酰胺经还原胺化反应，制备得到式(VI)所示化合物；
(4)将式(VI)所示化合物用酸脱保护，制备得到(VII)所示化合物；
(5)使式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物进行酰胺化反应，得到式(I)所示化合物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述酰胺化反应是于溶剂A中在缩合剂、缚酸剂的作用下进行的；
所述溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种及以上的组合；
所述溶剂A和所述式(II)所示化合物的质量比为(3-20):1；
所述缩合剂为DCC和HOBt、EDCI和HOBt、HATU、TBTU、TCTU、HATU、HCTU或PyBOP；
所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或DBU；所述缚酸剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；
所述酰胺化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为10-15小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂A和式(II)化合物的质量比为10:1；
所述缩合剂为EDCI和HOBt，两者的摩尔比为1：(1-1.5)；
所述缩合剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1.2:1:1；
所述缚酸剂为三乙胺；所述缚酸剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1；
所述酰胺化反应温度为0-25℃；反应时间为12小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述傅克酰基化反应是于溶剂B中在催化剂的作用下进行的；
所述溶剂B为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳中的一种或两种及以上的组合；
所述溶剂B和所述式(IV)所示化合物的质量比为(10-30):1；
所述催化剂为三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锌、三氟化硼中的一种或两种及以上的组合；所述催化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比为(1-5):1；
所述乙酰氯与所述式(IV)所示化合物的摩尔比为(1-2)：1；
所述傅克酰基化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为20-30小时。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述溶剂B为二硫化碳；所述溶剂B和所述式(IV)所示化合物的质量比为20:1；
所述催化剂为三氯化铝；所述催化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比为3:1；
所述乙酰氯与所述式(IV)所示化合物的摩尔比为1.5:1；
所述傅克酰基化反应的反应温度为0-25℃；反应时间为24小时。
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