[发明专利]一种合成三尖杉碱中间体的方法

说明书

本发明公开了一种合成三尖杉碱中间体的方法。本发明是以廉价易得的Boc酰胺化合物为起始原料，经氮烷基化、Stevens重排、亲核取代、烯烃复分解、还原、付克烷基化6步反应合成了用于制备三尖杉碱的中间体。作为该中间体的一条全新合成路线，本发明反应条件温和、操作简单、原材料廉价易得，而且具有较高的反应收率，经实验验证表明，该方法制备中间体的总收率可达到40%，具有制备工艺简单，原料经济性好，后处理工艺容易等特点。

技术领域

本发明涉及到一种药物中间体的合成方法，具体涉及一种合成三尖杉碱中间体的方法。

背景技术

三尖杉碱（Cephalotaxine，I）是首次从日本粗榧和三尖杉的枝叶中分离得到一种结晶性生物碱。三尖杉碱是已发现的多种抗肿瘤活性三尖杉酯碱的母核结构。在各种三尖杉酯碱中，高三尖杉酯碱(Homoharringtonine, II)因具有较好的抗癌活性而受到重视。1978年，我国正式将其纳入临床，主要用于治疗癌症及白血病等疾病。2012年, 美国食品药品监督管理局(FDA)批准高三尖杉酯碱用于治疗慢性粒白血病(CML)适应症。三尖杉碱及高三尖杉酯碱的结构如下：

可以看到，在三尖杉碱分子的结构中，含有一个手性1-氮杂螺[4.4]壬烷的结构单元同时，1-氮杂螺[4.4]壬烷在很多的天然活性生物碱的结构中也都有存在。1972年，Dolby小组完成了三尖杉碱的首次全合成，迄今为止已有几十条合成路线被报道。到目前为止，关于三尖杉碱的合成已经有多条合成路线被报道。1995年，Mori等以 D-(＋)-脯氨酸为手性起始原料经19步反应以1.8%的总收率, 完成了天然三尖杉碱的首次不对称全合成(Isono,N.; Mori, M. J. Org. Chem.1995, 60, 115.)。Mori小组合成Mori中间体及三尖杉碱的合成式如下：

Mori小组的合成工作为后续的合成奠定了基础，许多小组通过全新方法合成得到Mori中间体，然后参考Mori的方法再经5步转化进而完成三尖杉碱的合成。例如，2008年，Hayes 等以N-Boc保护的D-(＋)-脯氨酸甲酯作为起始原料经16步反应得到Mori中间体（11,12-二甲氧基-3,5,6,8,9,13b-六氢-4H-苯并[d]环戊烷[b]吡咯[1,2-a]氮杂䓬）(Esmieu, W. R.; Worden, S. M.; Catterick, D.; Wilson, C.; Hayes, C. J. Org. Lett. 2008, 10, 3045.)。2012年，Renaud等以(S)-2-羟基环戊烯作为起始原料经18步反应得到了Mori中间体 (Gonçalves-Martin, M. G.; Zigmantas, S.; Renaud, P. Helv. Chim. Acta2012, 95, 2502.)。

但上述合成路线太长，收率较低消耗高，与实际应用相距较远。基于目前报道的合成方法存在的问题，本发明期望提供一种新的Mori中间体合成路线，进而完成三尖杉碱的合成。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成三尖杉碱中间体的方法，合成步骤短，操作简单，原料易得，通过合成得到的三尖杉碱中间体，再经5步文献转化，即可完成三尖杉碱的合成，为三尖杉碱的合成的工业化生产提供了一种可能的合成路线。

本发明合成三尖杉碱中间体的方法，包括以下步骤：

（1）N-烷基化Weinreb酰胺化合物的合成：将Boc酰胺化合物1加入有机溶剂中，0℃下加入酸并搅拌反应0.5~1 h脱去Boc保护基；减压蒸除溶剂，将粗产物溶于乙腈，然后向反应液中加入碱和芳基烷基化试剂，加热至75~85℃回流反应（氮烷基化反应）8~12h，反应后经萃取、干燥、柱色谱分离纯化得到N-烷基化Weinreb酰胺化合物2。

所述Boc酰胺化合物的结构式为：。