[发明专利]一种合成三尖杉碱中间体的方法

权利要求书

1.一种合成三尖杉碱中间体的方法，包括以下步骤：

（1）N-烷基化Weinreb酰胺化合物的合成：将Boc酰胺化合物加入有机溶剂中，0℃下加入酸并在此温度下搅拌反应0.5~1 h；减压蒸除溶剂，然后将粗产物溶于乙腈中，再向反应液中加入碱和芳基烷基化试剂，加热至75~85℃回流反应8~12h，反应后经萃取、干燥、柱色谱分离纯化得到N-烷基化Weinreb酰胺化合物；

所述Boc酰胺化合物的结构式为：；

所述芳基烷基化试剂的结构式为：，其中X为 Cl, Br, I或；

（2）烯丙基酰胺化合物的合成：将N-烷基化Weinreb酰胺化合物溶于有机溶剂，加入碱，最后加入烯丙基卤代物，氮气保护下，75~85℃回流反应10~12 h ，反应后冷却，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得到烯丙基酰胺化合物；

所述烯丙基卤代物的结构式为：，其中Y = Cl, Br或 I；

（3）不饱和酮化合物的合成：在氮气保护下将烯丙基酰胺化合物溶于有机溶剂中，-80~-75℃下加入烯丙基格氏试剂并在此温度下反应0.5~1h，反应完成后，洗涤，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到不饱和酮化合物；

（4）氮杂螺环化合物的合成：将不饱和酮化合物溶于有机溶剂中，加入Grubbs(Ⅱ)催化剂，在氮气保护下，于35~45℃下回流反应1~1.5h，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到氮杂螺环化合物；

（5）烯丙醇化合物的合成：将还原剂加入到有机溶剂中，然后加入氮杂螺环化合物，在氮气保护下，于120 ~140℃下回流反应1~1.5 h，冷却至室温，用稀盐酸调pH至中性，萃取，干燥，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到烯丙醇化合物；

（6）三尖杉碱中间体的合成：将烯丙醇化合物溶于酸试剂中，氮气保护下，于65~75℃搅拌反应45~50 h，反应完成后，碱化，萃取，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到三尖杉碱中间体。

2.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述Boc酰胺化合物与芳基烷基化试剂的摩尔比为1:1~1:3。

3.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸为盐酸，三氟乙酸或硫酸，所述Boc酰胺化合物与酸的摩尔比为1:1~1:5；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠，所述Boc酰胺化合物与碱的摩尔比为1:2~1:3。

4.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（1）、（2）中，所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或甲苯。

5.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述N-烷基化Weinreb酰胺化合物与烯丙基卤代物的摩尔比为1:1~1:3。

6.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠，所述N-烷基化Weinreb酰胺化合物与碱的摩尔比为1:2~1:3。

7.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（3）中，所述烯丙基格氏试剂为烯丙基氯化镁，烯丙基溴化镁或烯丙基碘化镁，所述烯丙基酰胺化合物与烯丙基格氏试剂的摩尔比为1:2~1:3；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。

8.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（4）中，所述不饱和酮化合物与Grubbs(Ⅱ)催化剂的摩尔比1:0.05~1:0.1；所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯。

9.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（5）中，所述还原剂为异丙醇铝；所述氮杂螺环化合物与还原剂的摩尔比为1:28~1:30；所述有机溶剂为乙醇，二氯甲烷，异丙醇或甲醇。

10.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（6）中，所述酸试剂为五氧化二磷的甲磺酸溶液或多聚磷酸。