[发明专利]C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种一种C‑3位四氢呋喃取代的头孢菌素‑铁载体耦合物的制备方法，其特征在于，C‑3位四氢呋喃取代的头孢菌素‑铁载体耦合物的结构式为：带*的碳原子的立体构型为R型、S型或(R、S)型；本发明头孢维星C‑3位经C‑C键偶联手性四氢呋喃环而赋予该产品广谱的抗菌活性和对β‑内酰胺酶稳定的特点，利用“特洛伊木马”策略设计耦合物，即利用细菌对铁载体的特异识别，将铁载体与含C‑3四氢呋喃杂环头孢菌素(头孢维星活性片段)连接，形成“木马”耦合物，使阴性细菌特异识别铁载体的同时将抗生素主动转运至细菌体内，发挥抗菌效果，从而克服阴性菌耐药。

技术领域

本申请是CN202010511172.0的分案申请，申请日20200608，名称C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用。

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物的制备方法。

背景技术

致病菌日益增强的耐药性成为一个对公众健康构成巨大威胁的严重问题，这不仅是由于缺乏新型抗生素的研发，滥用抗生素也是一个非常重要的原因。细菌为竞争有限的生存资源所进化出的抗生素耐药性主要通过以下几种机制表现：(1)产生破坏抗生素的酶，如β-内酰胺类酶；(2)对细胞外排药物机制的适应；(3)改变抗生素作用靶点的化学性质；(4)通过降低细胞壁的通透性来阻止药物扩散进入细胞内。由于细胞壁对抗生素的通透性降低增强了其它耐药机制活性，并且能降低靶点的最终药物浓度，因此显得更为重要。细菌对抗生素产生耐药性的现象给医学界和制药业敲响了警钟，除了对现有有效药物的正确使用外，还需寻找新的抗生素。

对于包括细菌在内的绝大多数生物而言，铁离子是一种必需的营养元素。研究表明，铁离子构成了氧化还原酶等重要生物酶的催化中心，参与了电子传递、抗氧化反应、核酸的合成等多种生命活动。在生理pH(7.35～7.40)及有氧条件下，铁离子通常以含铁化合物的形式存在，溶解度极低(10～38mol/L)；在宿主体内，铁离子的来源主要包括血红素结合蛋白和铁离子结合蛋白，在血液和组织中游离的铁离子浓度仅为10～24mol/L，细菌生长所需要的铁离子浓度至少为10～6mol/L。细菌必需获得足够铁离子才能生长和致病，这种情况下，细菌主要通过两种方式获取铁离子：一是利用三价铁离子转运系统，二是利用血红素转运系统。在第一种方式中，细菌合成和分泌对铁离子具有高亲和力的铁载体，它能够螯合三价铁离子形成铁载体-Fe³⁺复合物，这些铁载体-Fe³⁺复合物被特定外膜受体识别并转运进入细胞中供自身使用。在第二种方式中，革兰氏阴性菌分泌血红素绑定蛋白Hemophore，Hemophore可以从宿主的血红素结合蛋白中夺取血红素，将其传递给特异性的外膜受体并转运至细胞内供细菌使用。

致病菌对抗生素耐药性的持续增强使研发新型抗菌药物成为迫切需要。细菌耐药的重要机制之一是降低外膜通透性从而阻碍药物分子进入到细胞内。为了规避因这一机制介导而产生的耐药性，一种方法是将抗生素分子与铁载体连接起来形成铁载体-抗生素耦合物，铁载体-抗生素耦合物能够选择性地与细菌细胞膜表面的铁载体外膜受体发生相互作用，然后利用铁离子转运系统通过主动转运跨过细胞外膜。在这种情况下，绑定了抗生素的铁载体可以进而绑定Fe³⁺，由此产生的复合物(抗生素-铁载体-Fe³⁺)进入到细胞，然后通过释放药物杀死微生物，进而发挥抗菌作用。

研究表明，合成的铁载体-药物耦合物在规避常见抗生素耐药机制，如外膜通透性障碍、相关酶的失活、外排机制等方面是有效的。到目前为止，已有多篇文献报道了关于带有能结合Fe³⁺的侧链的β-内酰胺类抗生素以及铁载体-β-内酰胺类抗生素耦合物；合成的带有β-内酰胺类抗生素的耦合物具有抗菌活性。当它们通过细菌细胞被摄取后，铁载体-β-内酰胺类抗生素耦合物结合到位于外周胞质的青霉素结合蛋白上，进而抑制了革兰氏阴性菌的生长。