[发明专利]卡博替尼、艾乐替尼、色瑞替尼药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种卡博替尼、艾乐替尼、色瑞替尼药物组合物及其制备方法和应用，其包含色瑞替尼、艾乐替尼和/或卡博替尼作为活性成分，辅料包括酸性的纤维素酯类衍生物以及聚乙烯已内酰胺‑聚醋酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)，所述色瑞替尼、艾乐替尼和/或卡博替尼都为无定型。本发明的药物组合物中活性成分以无定型态存在，在加速条件(40℃、75％相对湿度)下至少3个月不发生晶型转变。同时，该药物组合物的热稳定性可满足较高制剂工艺温度要求。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种卡博替尼、艾乐替尼、色瑞替尼药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

非小细胞肺癌(NSCLC)包含大细胞癌、鳞状细胞癌及腺癌，相比于小细胞癌，其生长分裂较慢、扩散转移更晚，约3/4的非小细胞肺癌患者被发现时候即为处于中晚期，5年生存率较低。克唑替尼是治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排阳性的非小细胞肺癌的一线药物，但是患者在用药治疗1年后，易产生耐药性。艾乐替尼和色瑞替尼均是第二代ALK抑制剂，用于治疗经由克唑替尼治疗失败(产生耐药性)的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。色瑞替尼、艾乐替尼通过抑制ALK的自磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAS3的磷酸化和ALK依赖性癌细胞的增殖来发挥作用。在临床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗肿瘤效果是克唑替尼的20倍。

60％的NSCLC患者中存在MET(间肝细胞生长因子受体)基因过表达，MET基因是NSCLC的一种重要的肿瘤驱动基因。卡博替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制间肝细胞生长因子受体(MET)、血管内皮生长因子受体(VEGFR2)和传染期间重排基因(RET)，可以阻断肿瘤细胞的发生和发展。卡博替尼在2012年经FDA批准上市，用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。越来越多的临床数据表明卡博替尼可用治疗非小细胞肺癌、前列腺癌及肝细胞癌等。

色瑞替尼、艾乐替尼、卡博替尼均属于难溶于水的药物，导致其绝对生物利用度较低。专利CN106176752 A公布了一种通过湿法制粒将色瑞替尼与微晶纤维素等辅料制备的药物组合物，以期获取较大的溶出速率。但是该法提升溶出动力来源于粒度的变化，在该专利中显示在溶出实验进行30min时，最佳案例溶出比例为100％，而最次对照组比例也可达到91％。说明该药物组合物对溶出提升幅度较小。

药物的无定型因为其分子的无序排布，相对于其晶态而言，在体液中具有更高的溶解速率。但是无定型药物内分子的不稳定，容易转化为药物的晶态，成为药物制备无定型的障碍。在本申请人的前期专利申请中，公开了将部分难溶性药物与酸性的纤维素酯类衍生物制备呈无定型形态以提高水溶性的技术方案。但是，将色瑞替尼、艾乐替尼、卡博替尼与酸性的纤维素酯类衍生物组合制备而成的药物组合物，其存在溶出度和稳定性都不足的技术问题。本发明创造性的发现在组合物中加入特定量的聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)，从而解决了该技术问题。本申请正是基于这一发现得以完成。

发明内容

为了提高药物溶出度和稳定性，本发明提供一种卡博替尼、艾乐替尼、色瑞替尼药物组合物及其制备方法和应用。具体而言，本发明拟采用如下的技术方案：

本发明一方面涉及一种卡博替尼、艾乐替尼、色瑞替尼药物组合物，其包含色瑞替尼、艾乐替尼和/或卡博替尼、酸性的纤维素酯类衍生物及聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)，所述色瑞替尼、艾乐替尼和/或卡博替尼都为无定型。

在本发明的一些实施方式中，所述酸性的纤维素酯类衍生物为纤维素酯类衍生物如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)其中之一或者两者的组合。