[发明专利]用于检测胎儿亚染色体畸变的母体血浆的组合的基于尺寸和基于计数的分析

说明书

可以通过分析胎儿和母体DNA的样本来识别胎儿基因组中的畸变。使用基于计数和基于尺寸的方法确定亚染色体区域中是否存在畸变(扩增或缺失)的分类。可以组合使用计数分类和尺寸分类以确定仅胎儿或仅母亲或两者在亚染色体区域中是否具有畸变，从而避免当母体具有畸变而胎儿不存在时的假阳性。

相关申请的交叉参考

本申请是申请号为201680006999.8的中国专利申请的分案申请，并且要求2015年1月23日提交的题为“用于检测胎儿亚染色体畸变的母体血浆的组合的基于尺寸和计数的分析(Combined Size-and Count-Based Analysis Of Maternal Plasma For DetectionOf Fetal Subchromosomal Aberrations)”的美国临时申请号62/107,227的优先权，其全部内容出于所有目的以引用的方式并入文中。本申请也涉及2008年7月23日提交的Lo等人的题为“使用大规模平行基因组测序诊断胎儿染色体非整倍性(Diagnosing FetalChromosomal Aneuploidy Using Massively Parallel Genomic Sequencing)”的美国专利公布 2009/0029377；以及2010年11月5日提交的Lo等人的题为“基于尺寸的基因组分析(Size-Based Genomic Analysis)”的美国专利号8,620,593，其全部内容出于所有目的以引用的方式并入。

背景技术

母体血浆中的无细胞DNA包含胎儿DNA和母体DNA的混合物。母体血浆的非侵入式产前测量可用于通过从亚染色体区域计数DNA片段来检测亚染色体拷贝数畸变 (CNA)。但是，计数并不将胎儿DNA与母体DNA区分开。因此，通过计数DNA片段检测的畸变可以从胎儿或母亲得到。因此，当一个母亲自身是CNA的载体时，无法辨别她的胎儿是否遗传了CNA。此外，当分析更多的亚染色体区域时，假阳性结果将变得更加普遍。

实施例可以解决这些和其它问题。

发明内容

实施例使用结合基于计数和基于尺寸的母体样本分析(包括母体DNA和胎儿DNA)以检测胎儿亚染色体拷贝数畸变(CNA)的策略。可以使用基于计数的分析来检测区域中的CNA。DNA分子的基于尺寸的分析也可以用于分析确定为具有CNA的区域，其中基于尺寸的分析可用于将源于胎儿或母体，或源于两者的畸变区分开。

其它实施例涉及与本文所述的方法相关的系统和计算机可读介质。

参考以下具体实施方式和附图，可以更好地理解本发明实施例的性质和优点。

附图说明

图1显示了根据本发明的实施例的用于基于计数和基于尺寸的结果的组合的六个情形的表100。

图2显示了根据本发明的实施例的在胎儿的染色体2上的区域中具有拷贝数增益的病例的组合的基于计数和基于尺寸的分析的示例性处理流程。

图3是根据本发明的实施例的通过分析来自怀有胎儿的雌性受试者的生物样本来识别胎儿的胎儿基因组中的亚染色体畸变的方法300的流程图。

图4显示了根据本发明的实施例的用于基于计数和基于尺寸的结果以及F_CNA值的组合的六个情形的表400。

图5是显示六个母体血浆DNA样本的基于计数的分数和基于尺寸的分数以说明本发明的实施例的准确度的表500。

图6是显示关于来自胎儿或母亲或两者的CNA的6个病例的信息的表600。

图7显示根据本发明的实施例的表600中六个病例的母体血浆DNA的组合的基于计数和基于尺寸的分析。

图8是显示根据本发明的实施例的在每个病例中没有可检测的CNA的测试区域的基于计数和基于尺寸的z分数的表800。