[发明专利]度洛西汀延迟释放药物组合物及制备方法

说明书

本发明公开了度洛西汀延迟释放药物组合物及制备方法，药物组合物包括含度洛西汀或其盐的丸芯及包覆在丸芯上的肠溶层，其中肠溶层包括醋酸纤维素苯三酸酯、增塑剂，增塑剂为甘油或甘油的混合物，基于偶然的发现，以醋酸纤维素苯三酸酯与甘油类增塑剂制备的肠溶液对度洛西汀或其盐的惰性丸芯进行包衣后制备的药物在溶出性能上与原研剂基本相同，性能优异、溶出稳定，且肠溶液的制备过程无需氨水中和，药物成型工艺再度简化且稳定性提升，成品率提高，相对降低成本，有助提升产品的竞争力。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及度洛西汀延迟释放药物组合物及制备方法。

背景技术

度洛西汀在化学上是(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺，通常用作其盐酸盐，是一种选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)，对重度抑郁症有效，在广泛性焦虑症中一样有效。

度洛西汀可作为包含延迟释放小丸的胶囊在美国以商品名CYMBALTA TM商购。它已被FDA批准用于治疗重度抑郁症、广泛性焦虑症、治疗与糖尿病周围神经病变相关的神经性疼痛和治疗纤维肌痛。度洛西汀也可在欧洲以商品名CYMBALTA^TM和YENTREVE^TM的形式作为硬胃抗性胶囊商购获得。它已被欧洲、中东和非洲批准用于治疗重度抑郁症、治疗成人糖尿病周围神经性疼痛和治疗广泛性焦虑症，并用于治疗女性中度至重度压力性尿失禁。

度洛西汀是一种酸不稳定物质，在胃的酸性环境中非常容易降解。因此度洛西汀被制备成肠溶包衣剂型以防止其被酸降解。美国专利第5,508,276号公开了一种包含羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)作为肠溶包衣聚合物的肠溶度洛西汀小丸。该专利还公开了HPMCAS应该被中和，例如，用浓氨溶液来促进其溶解。并且该专利还公开了度洛西汀被发现与许多肠溶衣反应形成缓慢溶解或不溶性的包衣。这可能导致药物释放特性不佳和/或生物利用度低。

美国专利申请号2007/0292511公开了一种盐酸度洛西汀缓释制剂，其包含惰性丸芯、包含度洛西汀盐酸盐的药物层、隔离层和包含甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的至少一种的肠溶层。

美国专利申请号2008/0226711公开了一种延迟释放药物组合物，其包含丸芯，该丸芯包含用度洛西汀包衣的惰性丸芯，任选地在丸芯上的隔离衣和在丸芯上或隔离衣上的肠溶衣，其中肠溶衣包含邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP))或醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。

检索到的现有技术中均未发现醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)在度洛西汀肠溶层中的应用，此外CAT、HPMCAS等在现有技术中多需要氨中和，但氨中和的程度需准确控制，其极易对溶出造成大的影响，导致成品率的降低，成型难度大。

对此本司拟寻找新的途径将醋酸纤维素苯三酸酯应用至度洛西汀的肠溶层中，提高溶出性能，降低成型难度，提高成品率。

发明内容

为解决上述至少一个技术缺陷，本发明提供了如下技术方案：

本申请文件公开度洛西汀延迟释放药物组合物，包括含度洛西汀或其盐的丸芯及包覆在丸芯上的肠溶层，其中肠溶层包括醋酸纤维素苯三酸酯、增塑剂，增塑剂为甘油或甘油的混合物。

基于偶然的发现，以醋酸纤维素苯三酸酯与甘油类增塑剂制备的肠溶液对度洛西汀或其盐的惰性丸芯进行包衣后制备的药物在溶出性能上与原研剂基本相同，性能优异、溶出稳定，且肠溶液的制备过程无需氨水中和，药物成型工艺再度简化且稳定性提升，成品率提高，相对降低成本，有助提升产品的竞争力。

进一步，以质量计，醋酸纤维素苯三酸酯占比组合物的比例：5-40％，所述丸芯占比组合物的比例：10-50％，如醋酸纤维素苯三酸酯占比组合物的比例为5％，10％，15％，20％，30％，40％等，丸芯占比组合物的比例为10％，20％，30％，35％，40％，45％，50％等。