[发明专利]一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法

说明书

本发明公开了一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法；所述的方法包括维纳卡兰盐酸盐粗品的制备以及卤代烃洗涤，碱化，萃取，成盐，重结晶的步骤，通过本申请的方法，可以将出峰时间在32mins左右的未知杂质ImpA完全除去，得到质量优于原产厂家卡迪欧梅制药公司的制剂的维纳卡兰盐酸盐固体。该方法操作简单，条件温和，对设备要求低，得到的维纳卡兰盐酸盐纯度可以达到99.9％以上。同时该方法未使用重金属，有利于维纳卡兰盐酸盐制成注射剂。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种化合物的精制方法，特别涉及维纳卡兰盐酸盐粗品的精制方法。

背景技术

盐酸维纳卡兰(vernakalant hydrochloride)，CAS:748810-28-8；化学名：

(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]3-吡咯烷醇盐酸盐]，化学结构式如下：

维纳卡兰是一种新型的心房选择性Ⅲ类抗心律失常药物。由加拿大CardionmePharma制药公司与美国Astellas Pharma制药公司共同研发，作用机制是在心房颤动的发作期选择性的阻滞心房的钠和钾(IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的当做电位时程，降低发生心律失常的危险。从现有数据看，在转复新近发生的心房颤动上其显示良好的有效性与安全性，疗效好于胺碘酮，临床上由于治疗心房纤维性颤动。

涉及维纳卡兰盐酸盐提纯精制的文献报道较少，CN105294530B报道了用丙酮/乙腈，四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈，四氢呋喃/丙酮/乙腈，四氢呋喃/乙酸乙酯/乙腈，丙酮/乙酸乙酯，四氢呋喃/乙腈等混合溶剂打浆提纯但试验证明虽然有一定去杂效果，但对于特定杂质仍然不能有效除去；CN101277931B用异丙醇/乙酸异丙酯体系重结晶，试验证明该方法虽然有一定除杂效果，但仍然无法达到或优于参比制剂；在上述纯化过程中，始终无法将出峰时间在32mins的未知杂质ImpA有效除去，即使原研公司的产品维纳卡兰注射液中，仍然存在着不低于0.07％的出峰时间在32mins的未知杂质ImpA；众所周知，追求高纯度的原料药是本领域技术人员普遍存在的动机，高纯度的原料药不仅节约进行杂质药理毒理方面试验的时间，更主要的是，为药品的安全提供了保证。

发明内容

本发明的目的在于提供一种维纳卡兰盐酸盐粗品的精制方法，包括用卤代烃洗涤维纳卡兰盐酸盐粗品的酸性水溶液的步骤；优选地，所述盐酸维纳卡兰盐酸盐粗品的酸性水溶液是维纳卡兰盐酸盐粗品反应液除去有机溶剂后的水溶液；所述卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种，优选地，所述卤代烃为二氯甲烷。

使用该方法，可以完全除去杂质ImpA。该方法操作简单，条件温和，易于工业化生产，得到的维纳卡兰盐酸盐纯度可以达到99.9％以上。同时该方法未使用重金属，有利于维纳卡兰盐酸盐制成注射剂。。

附图说明

图1为实施例1-3中，维纳卡兰盐酸盐粗品反应液经过减压除去有机相后，水相中维纳卡兰和杂质的HPLC图谱；

图2为实施例1-3中，维纳卡兰盐酸盐粗品反应液经过减压除去有机相后，水相经过二氯甲烷洗涤后，水相中维纳卡兰和杂质的HPLC图谱；

图3为实施例1-3中，维纳卡兰盐酸盐粗品反应液经过减压除去有机相后，水相经二氯甲烷洗涤后，水相调至碱性，萃取、浓缩后，游离态维纳卡兰粗品的HPLC图谱；

图4为实施例1-3中，游离态维纳卡兰粗品经成盐反应，再经过四氢呋喃洗涤后的维纳卡兰盐酸盐精品的HPLC谱图；

图5为对照实施例1中，维纳卡兰盐酸盐粗品反应液经过减压除去有机相后，水相中维纳卡兰和杂质的HPLC图谱；

图6为对照实施例1中，维纳卡兰盐酸盐粗品反应液经过减压除去有机相后，水相经乙酸乙酯洗涤后，水相中维纳卡兰和杂质的HPLC图谱；