[发明专利]富马酸二甲酯在制备用于保护胰岛β细胞功能的药物中的用途

说明书

本发明公开了一种富马酸二甲酯在制备用于保护胰岛β细胞功能的药物中的用途，所述用于保护胰岛β细胞功能的药物能够用于预防和/或治疗糖尿病，特别是对1型糖尿病具有良好的治疗效果。本发明为糖尿病患者提供了一种新型治疗途径，与糖尿病患者常见的治疗方式——胰岛素注射相比，本发明使用富马酸二甲酯可通过口服药物治疗，可使糖尿病患者免于每日注射胰岛素的麻烦，且成本较生物制剂低，可减轻患者经济负担。此外，相对于单纯免疫治疗，富马酸二甲酯在免疫调节的同时，能够实现胰岛β细胞功能保护，保护患者的胰岛功能。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种富马酸二甲酯在制备用于保护胰岛β细胞功能的药物中的用途。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，其是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病主要包括1型糖尿病和2型糖尿病两种类型，以1型糖尿病为例进行说明，1型糖尿病(type 1diabetes,T1DM)是一种以T细胞介导的胰岛β细胞破坏为主要特征的器官特异性自身免疫性疾病。T1DM患者约占糖尿病人群中的5％-10％。基于中国人口基数大，估计中国有约500万T1DM患者，且1型糖尿病发病率呈逐年上升的趋势。胰岛β细胞是分泌降低血糖的胰岛素的唯一细胞。目前主流补充胰岛素的治疗使1型糖尿病从急性、致死性疾病变成慢性疾病，但胰岛素无法阻挡胰岛自身免疫攻击的进程。患者最终会因胰岛功能完全丧失出现频发严重低血糖和血糖巨幅波动的脆性糖尿病。

T细胞对胰岛β细胞的攻击是T1DM重要发病机制。经典的观点认为，自身反应性T细胞会错误地破坏健康的(“无辜的”)β细胞。近年来，越来越多的研究现象表明，β细胞不仅仅在自身免疫攻击当中扮演“无辜的”受害者，实际上β细胞也是T1DM疾病发生发展的关键因素，也就是说T细胞并不是T1DM唯一的病理驱动力。支持上述观点的证据包括:(1)正常个体拥有胰岛特异性自身反应性T细胞(Danke,N.A.,Koelle,D.M.,Yee,C.,Beheray,S.,andKwok,W.W.(2004)Autoreactive T cells in healthy individuals.J Immunol 172,5967-5972)；(2)表达胰岛抗原TCR的人源化小鼠在胰岛抗原刺激后不诱发T1DM(Tan,S.,Li,Y.,Xia,J.,Jin,C.H.,Hu,Z.,Duinkerken,G.,Li,Y.,Khosravi Maharlooei,M.,Chavez,E.,Nauman,G.,Danzl,N.,Nakayama,M.,Roep,B.O.,Sykes,M.,and Yang,Y.G.(2017)Type 1diabetes induction in humanized mice.Proc Natl Acad Sci U S A114,10954-10959)；(3)胰腺炎患者尽管携带HLA高危基因亦不罹患T1DM(Lampeter,E.F.,Seifert,I.,Lohmann,D.,Heise,J.W.,Bertrams,J.,Christie,M.R.,Kolb-Bachofen,V.,and Kolb,H.(1994)Inflammatory islet damage in patients bearing HLA-DR 3and/orDR 4haplotypes does not lead to islet autoimmunity.Diabetologia37,471-475)；(4)免疫治疗不能持续保存β细胞的功能(Keymeulen,B.,Vandemeulebroucke,E.,Ziegler,A.G.,Mathieu,C.,Kaufman,L.,Hale,G.,Gorus,F.,Goldman,M.,Walter,M.,Candon,S.,Schandene,L.,Crenier,L.,De Block,C.,Seigneurin,J.M.,De Pauw,P.,Pierard,D.,Weets,I.,Rebello,P.,Bird,P.,Berrie,E.,Frewin,M.,Waldmann,H.,Bach,J.F.,Pipeleers,D.,and Chatenoud,L.(2005)Insulin needs after CD3-antibody therapyin new-onset type 1diabetes.N Engl J Med352,2598-2608)；(5)多数T1DM病人没有免疫调控异常的特征(Long,S.A.,Cerosaletti,K.,Bollyky,P.L.,Tatum,M.,Shilling,H.,Zhang,S.,Zhang,Z.Y.,Pihoker,C.,Sanda,S.,Greenbaum,C.,and Buckner,J.H.(2010)Defects in IL-2R signaling contribute to diminished maintenance of FOXP3expression in CD4(+)CD25(+)regulatory T-cells of type 1diabeticsubjects.Diabetes59,407-415)；(6)胰岛在没有炎症的状态下亦呈现HLA I类分子上调(Coppieters,K.T.,Dotta,F.,Amirian,N.,Campbell,P.D.,Kay,T.W.,Atkinson,M.A.,Roep,B.O.,and von Herrath,M.G.(2012)Demonstration of islet-autoreactive CD8 Tcells in insulitic lesions from recent onset and long-term type 1diabetespatients.J Exp Med209,51-60)；(7)应用胰岛自身抗原免疫致敏不能诱导T1DM(Ludvigsson,J.,M.,Hjorth,M.,Axelsson,S.,Chéramy,M.,Pihl,M.,Vaarala,O.,Forsander,G.,Ivarsson,S.,Johansson,C.,Lindh,A.,Nilsson,N.O.,Aman,J.,Ortqvist,E.,Zerhouni,P.,and Casas,R.(2008)GAD treatment and insulin secretion inrecent-onset type 1diabetes.N Engl J Med359,1909-1920)。因此β细胞应激或破坏后自身抗原的释放可能进一步促进T细胞对胰岛β细胞攻击。