[发明专利]考比替尼在制备治疗缺血/再灌注损伤药物及细胞保护药物中的应用

说明书

本发明涉及考比替尼在制备治疗缺血/再灌注损伤药物及细胞保护药物中的应用。将考比替尼用于制备治疗缺血/再灌注损伤的药物，尤其是治疗心肌细胞和神经细胞损伤的药物，该药物尤其是对心、脑缺血/再灌注有良好的保护作用(心肌梗死、缺血性脑卒中)，能显著减轻心、脑缺血/再灌注损伤。

技术领域

本发明涉及考比替尼在制备治疗或预防缺血/再灌注损伤的药物中的应用，属于生物医药领域。本发明提供了考比替尼的新用途和给药方式，包括对心、脑缺血/再灌注的保护作用(尤其是心肌梗死、缺血性脑卒中)，减轻缺血/再灌注损伤；以及细胞保护药物用于保护器官、组织或细胞抵抗细胞损伤和功能障碍的作用，扩大了考比替尼的适应症范围；另外，本发明还涵盖了考比替尼在制备心肌细胞损伤和神经细胞损伤保护药物中的应用。

背景技术

心肌梗死主要是由心脏缺血引起。如果没有及时再灌注或没有侧支循环存在时，心肌细胞将造成不可逆地损伤并被几乎无收缩功能的纤维疤痕组织所代替。脑梗死也称缺血性脑卒中，是由多种原因导致的局部脑组织血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，神经功能缺失。缺血性脑卒中是严重危害人类健康的常见和多发病，在全球已成为第一致残和第三致死的原因，缺血性脑卒中的发病率约占脑血管病的70-80％。

梗死治疗的主要措施之一是尽快恢复梗死组织灌注供血，但再灌注治疗往往伴随着一些组织损伤，引起病理生理学病变。由缺血和再灌注引起的损伤称为“缺血/再灌注(I/R)损伤”。I/R损伤涉及氧化应激、钙超载、能量代谢障碍、炎症反应等多种机制，导致细胞出现凋亡、坏死等多种死亡方式。研究表明，抑制凋亡和/或坏死，能减少缺血/再灌注导致的心肌细胞和神经细胞死亡，减轻心、脑缺血/再灌注损伤程度，缩小梗死范围。

研究表明，RIPK1/RIPK3/MLKL依赖的坏死样凋亡存在于多种损伤相关性疾病中，包括缺血性脑卒中、心肌梗死、肝肾损伤、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病等。因此，抑制RIPK1/RIPK3/MLKL依赖的坏死样凋亡可抑制或减轻上述疾病导致的细胞死亡和组织损伤。文献报道，RIPK1抑制剂necrostatin-1(Nec-1)能减少鼠的心、脑、肝、肾等缺血/再灌注损伤。然而，Nec-1仅作为工具药用于动物实验，目前临床上尚无针对RIPK1/RIPK3/MLKL药物用于临床治疗。

考比替尼(Cobimetinib，Cotellic)是一种靶向抗癌药，小分子MEK抑制剂，可选择性阻断MEK活性，继而阻断其下游的信号通路，抑制细胞分裂和增殖。适用于携带BRAFV600E或V600K基因突变、已扩散至人体其他部位或不能经手术切除的晚期黑色素瘤，但考比替尼是否具有抗缺血/再灌注损伤作用尚未见报道。

在本发明中，除非另有说明，“考比替尼”应理解为“考比替尼的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐(化合物的盐或半合成衍生物的盐)之一或它们的酯(化合物的酯或半合成衍生物的酯)之一或它们的酯盐(化合物的酯的盐或半合成衍生物的酯的盐)之一”。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供考比替尼在制备治疗或预防缺血/再灌注损伤药物中的应用；本发明的目的之二在于提供考比替尼在制备细胞保护药物中的应用。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：

考比替尼在制备治疗或预防缺血/再灌注损伤的药物中的应用。

一般地，所述考比替尼的分子式为:C₂₁H₂₁F₃IN₃O₂，结构式如式Ⅰ所示。。

进一步地，考比替尼在制备抗缺血/再灌注损伤的药物中的应用。

进一步地，考比替尼在制备减轻缺血/再灌注损伤的药物中的应用。