[发明专利]一种固体磷酸催化合成对羟基苯甘氨酸的方法

说明书

本发明涉及一种固体磷酸催化合成对羟基苯甘氨酸的方法，向烷烃溶剂中分别加入苯酚、氨基磺酸和固体磷酸催化剂，控制苯酚、氨基磺酸、固体磷酸催化剂和烷烃溶剂的投料质量比为1：1‑1.2：1.5‑4：5‑15；在70‑100℃下加热回流，在0.5‑2h内向反应液中加入质量分数50%的乙醛酸水溶液，同时共沸蒸馏分离反应物中的水分，加料完成后继续保温反应2‑6h，使反应物中的乙醛酸完全转化；得到的DL‑p‑HPG产品的含量为99.5%，摩尔收率为75%‑80%。本发明采用粉煤灰漂珠作为固体磷酸催化剂的载体和合成助催化剂，通过反应原料的固载化抑制了酚类聚合物杂质的产生，提高了DL‑p‑HPG合成的选择性。

技术领域

本发明涉及一种固体磷酸催化合成对羟基苯甘氨酸的方法，属于医药化工新材料领域。

背景技术

对羟基苯甘氨酸（DL-p-Hydroxyphenylglycine，英文缩写DL-p-HPG），化学名称为DL-对羟基-α-氨基苯乙酸，主要用于药品羟氨苄青霉素( 阿莫西林) 和羟氨苄头孢等抗生素的生产。目前工业上主要采用以乙醛酸、苯酚和氨基磺酸为原料的方法合成，这个三分子反应的机理一般认为是苯酚和乙醛酸首先反应生成对羟基扁桃酸中间体，然后与氨基磺酸反应生成DL-p-HPG。

早期的美国专利US5336805(1994-08-09)详细公开了DL-p-HPG在水溶液中的合成方法，以主要原料乙醛酸计，DL-p-HPG合成的摩尔收率达65%。工业生产中对羟基苯甘氨酸合成的摩尔收率通常为55%-60%，工业生产中的低收率，严重影响生产的技术经济性，产生的大量酚类污染物导致环保治理成本很高。

DL-p-HPG合成收率不高的主要原因是苯酚与乙醛酸反应生成对羟基扁桃酸的选择性通常为70%-76%，反应中同时生成邻羟基扁桃酸和结构复杂的酚类聚合物杂质。后续对羟基扁桃酸氨化步骤的产率通常为80%-85%。在对羟基苯海因、对羟基苯乙酸、香兰素和胡椒醛工业生产过程中，同样存在酚类化合物与乙醛酸反应产率不高的问题。例如，中国专利CN101811947B(2014-02-26)中公开在碱性水溶液中，采用金属铜盐或铁盐能够减少酚类化合物与乙醛酸反应的邻位产物，相应增加对位产物的选择性3%-4%。中国专利CN105910834A(2016-08-31)中公开采用金属铜或铁的络合物作为催化剂，在无溶剂和未添加酸碱催化剂的条件下，酚类化合物与乙醛酸也能进行加成反应，选择性可达75%。

中国专利CN109759043B(2021-08-13)公开采用少量的硅铝氧化物固体酸催化剂，可大幅提高DL-p-HPG的合成收率，但实验结果的重现性差。中国专利CN107987023A(2018-05-04)公开一种固体酸催化合成对羟基苯海因的制备方法，采用了ZrO₂/SiO₂负载的固体硫酸催化剂，但合成收率提高的效果不够显著。因为在水溶液中固体酸催化剂表面被水分子饱和吸附，难以发挥良好的催化作用。

中国专利CN1103300460A(2019-10-15) 公开在有机溶剂中，在各种类型固体酸的催化下，对羟基苯海因的选择性明显提高，但对羟基苯海因产品不溶于酸性水溶液和常用的有机溶剂中，产物不能与固体酸催化剂分离，难以实际应用。固体酸催化剂的腐蚀性小，对生产设备的材质无特殊要求，特别是固体磷酸催化剂在化工生产中已有许多成功的应用案例，激励专业人员不断去探索。

根据 Broensted 和 Lewis 酸碱定义，固体酸是可以提供质子或是接受电子的物质。能够给出质子的物质称为 Broensted 酸（简称B酸或质子酸），能够接受电子对的物质称为 Lewis 酸（简称 L 酸）。固体磷酸催化剂（SPAC）属于质子酸催化剂。固体磷酸催化剂的酸中心主要是源自吸附于催化剂上的磷酸。以不同形态存在于载体上的磷酸有正磷酸、焦磷酸、三聚磷酸和多聚磷酸，各种不同形态的磷酸具有不同的给出质子的能力，焦磷酸提供质子的能力明显强于正磷酸，多聚磷酸给出质子的能力强于焦磷酸。