[发明专利]一类含1,3,4-噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物的制备及其应用

说明书

本发明公开了含1,3,4‑噁二唑硫醚的苯丙氨酸及其衍生物，其特征在于：其结构式如下：其中R₁，R₂为烷基、苯基或取代苯基。本发明在含“1,3,4‑噁二唑硫醚”的扁桃酸衍生物的结构基础上，用“苯丙氨酸”和“2‑氨基‑2‑苯基乙酸”取代了“扁桃酸”，合成了系列含1,3,4‑噁二唑硫醚结构的苯丙氨酸衍生物，通过化合物的抗植物病原菌活性测试发现，该类化合物对多种植物病原菌表现出良好的抑菌活性。该类化合物不仅具有新颖的结构，且表现出明显的活体治疗活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一类含1,3,4-噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物的制备方法及在抗植物病原真菌药物方面的应用。

背景技术

天然产物是药物化学和药物开发的宝贵资源。在过去的几十年里，以天然产物为出发点，进一步研究结构与生物活性和代谢的关系，进行结构修饰和衍生物的合成，提高药物活性，降低毒性的研究一直在持续。

氨基酸是一类重要的天然产物，同时也是重要的生物有机分子，是生物大分子蛋白质的基本组成单元，参与了生物体代谢调控和信息传递过程。而氨基酸衍生物具有广谱的生物活性(如抗病毒、抗癌、抗菌、杀虫等)和多种药理活性(如提高对正常细胞的选择性，对正常细胞的细胞毒性降低等)。苯丙氨酸是α-氨基酸的一种，是人体必需氨基酸之一，是苯丙氨苄、甲酸溶肉瘤素等氨基酸类抗癌药物的原料，而在新型农药创制和开发中则未见报道。

本课题组在CN108997253A中合成了一类含“1,3,4-噁二唑硫醚”的扁桃酸衍生物，其结构式如下：在该结构中，R₁为H、甲基、氟或氯，R₂为含C_1-3直链烷基、含C_1-4支链烷基、丙烯基、丙炔基或单取代苄基。

在前期研究的基础上，将结构上的“扁桃酸”部分替换成“苯丙氨酸”和“2-氨基-2-苯基乙酸”结构，期望能够发现结构新颖且具有抗植物病原真菌活性的一类含1,3,4-噁二唑硫醚的氨基酸衍生物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种具有抗植物病原真菌活性的含1,3,4-噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物，用以防治由植物病原真菌引起的植物真菌病害。

本发明的技术方案：一类含1,3,4-噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物，其结构式如下：其中R为烷基、苯基或取代苯基。

优选的，R为异丁基、苯基或取代苯基，所述的取代苯基为邻、间或对位上的单一取代，取代基为甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯和溴。

反应式如下：

所述的一类含1,3,4-噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物在制备植物病原真菌引起的植物真菌病害药物上的应用。

本发明的有益效果：本发明在含“1,3,4-噁二唑硫醚”的扁桃酸衍生物的结构基础上，用“苯丙氨酸”和“2-氨基-2-苯基乙酸”取代了“扁桃酸”，合成了系列含1,3,4-噻二唑硫醚结构的苯丙氨酸衍生物，通过化合物的抗植物病原菌活性测试发现，该类化合物对多种植物病原菌表现出良好的抑菌活性。与课题组前期工作中报道的高活性化合物相比，该专利在活性骨架上引入了氨基酸及其衍生物，该类化合物具有新颖的结构和良好的活体活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。

具体实施方式

含1,3,4-噁二唑硫醚的苯丙氨酸及其衍生物的合成路线

分别以苯丙氨酸和2-氨基-2-苯基乙酸为起始原料，通过酯化、氨基保护，肼解、闭环、硫醚化和脱保护合成目标化合物I和II。

中间体的制备

中间体酯(B)的制备