[发明专利]一种GIP-GLP-1双激动剂化合物

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种GIP‑GLP‑1双激动剂化合物。本发明所述GIP‑GLP‑1双激动剂化合物，用于制备治疗疾病的药物组合物，所述药物组合物在制备治疗下述至少一种疾病的药物中的用途，所述疾病包括II型糖尿病、糖耐量受损、I型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠状动脉心脏病、心血管疾病、中风、炎性肠道综合征和/或消化不良或胃溃疡、肝纤维化疾病和肺纤维化疾病。

技术领域

本发明涉及一种GIP-GLP-1双激动剂化合物及其用途，该化合物是一类激动人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-l)受体的双重肠促胰岛素肽模拟化合物。

背景技术

GIP是42个氨基酸的胃肠调节肽，其通过在葡萄糖存在下刺激从胰腺β细胞分泌胰岛素以及保护胰腺β细胞，在葡萄糖内稳态中发挥生理作用。GLP-l是37个氨基酸的肽，其剌激胰岛素分泌、保护胰腺β细胞、并抑制服高血糖素分泌、胃排空和食物摄入，导致体重减轻。GIP和GLP-l被称为肠促胰岛素；肠促胰岛素受体信号传导对葡萄糖内稳态发挥关键的生理相关作用。在正常生理学中，GIP和GLP-1在餐后从肠道分泌，这些肠促胰岛素增强对食物的生理反应，包括饱腹感、胰岛素分泌和营养物质处置。

GLP-l化合物最常见的的副作用是给药不能实现全效血糖控制和体重减轻，而单独的GIP在2型糖尿病人中具有非常适度的葡萄糖降低能力。天然GIP和GLP-l两者可以被普遍存在的蛋白酶DPP IV快速灭活，因此只能用于短期代谢控制。

在WO 2013/164483和WO 2014/192284报道了了某些GIP/GLP-1化合物表现出GIP和GLP-1两者活性，并发现该化合物可以达到更好的血糖控制和体重减轻的功效。

Tirzepatide为一种GIP/GLP-1化合物，由于生物活性相对偏低，临床使用剂量相对较高，本发明的目的就是寻求生物活性更高的衍生物，降低临床使用剂量和相应的副作用。

发明内容

本发明提供了一种GIP-GLP-1双激动剂化合物及其用途，该化合物是一类激动人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-l)受体的双重肠促胰岛素肽模拟化合物。

为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构I所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

Tyr-AA1-Glu-Gly-Thr-AA2-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-AA3-Leu-

Asp-AA4(R)-Ile-Ala-Gln-AA5-Ala-AA6-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-

Ala-5-Ava-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-AA7

结构I

结构I中的AA1为Aib，或为Acpr，或为Acp，或为Acpe，或为Ach；

结构I中的AA2为Phe，或为αMePhe，或为αMePhe(2F)；

结构I中的AA3为Aib，或为αMeLeu，或为Leu；

结构I中的AA4为Lys，或为Dap，或为Dab，或为Orn，或为Dah，或为Dao，或为Asp[NH(CH₂)_mNH]，或为Glu[NH(CH₂)_mNH]，或为Ada[NH(CH₂)_mNH]，或为Apm[NH(CH₂)_mNH]，或为Asu[NH(CH₂)_mNH]；