[发明专利]10β-羟基左炔诺孕酮的合成方法

说明书

本发明提供了一种10β‑羟基左炔诺孕酮的合成方法，包括如下步骤：S10：将左炔诺孕酮进行羰基保护和烯烃易位反应，得到结构式为式(I)中间体；S20：将式(I)中间体进行烯烃环氧化反应，得到结构式为式(II)中间体；S30：将式(II)中间体进行羰基脱保护、环氧开环和脱水，即得10β‑羟基左炔诺孕酮；其中，式(I)中间体和式(II)中间体的结构式如下：该合成方法产率高，起始原料易得，合成路线短，操作简单，产品容易分离提纯，合成门槛低。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种10β-羟基左炔诺孕酮的合成方法。

背景技术

左炔诺孕酮，化学名称为D(–)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，其结构式如下所示。

左炔诺孕酮为速效、短效避孕药，避孕机制是显著抑制排卵和阻止孕卵着床，并使宫颈黏液稠度增加，精子穿透阻力增大，从而发挥速效避孕作用。左炔诺孕酮是当前国内外应用最广泛的口服避孕药，也可用于治疗月经不调，子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。左炔诺孕酮为全合成的强效孕激素，是消旋炔诺孕酮的光学活性体，其活性比炔诺孕酮强1倍，剂量比炔诺孕酮可减半，不良反应也减少。

在左炔诺孕酮的药物研发中，产品中关键杂质的研究尤为重要，而左炔诺孕酮有关物质的对照品在国内外均难以购买，且多数杂质无文献报道其制备方法。10β-羟基左炔诺孕酮又称10-B-羟基左炔诺孕酮，其化学名称为D(–)-17α- 乙炔基-10β,17β-二羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，为欧洲药典中给出的左炔诺孕酮药物的杂质I，其结构式如下所示。

目前有公开文献报道的10β-羟基左炔诺孕酮合成方法都是通过生物发酵法合成，但生物发酵法合成10β-羟基左炔诺孕酮的选择性不好，反应副产物多，产率很低(通常为3％左右)，且反应时间较长，操作比较麻烦。

发明内容

基于此，有必要针对传统的10β-羟基左炔诺孕酮的合成方法产率低、操作麻烦的问题，提供一种10β-羟基左炔诺孕酮的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案如下：

一种10β-羟基左炔诺孕酮的合成方法，包括如下步骤：

S10：将左炔诺孕酮进行羰基保护和烯烃易位反应，得到结构式为式(I)中间体；

S20：将所述式(I)中间体进行烯烃环氧化反应，得到结构式为式(II)中间体；

S30：将所述式(II)中间体进行羰基脱保护、环氧开环和脱水，即得所述 10β-羟基左炔诺孕酮；

其中，所述式(I)中间体和所述式(II)中间体的结构式如下：

在其中一些实施例中，所述S10中，将左炔诺孕酮进行羰基保护和烯烃易位反应，包括如下步骤：

将左炔诺孕酮溶于第一有机溶剂中，加入二醇、第一酸催化剂和脱水剂搅拌反应，反应完成后加入碱终止反应。

在其中一些实施例中，所述S10中，所述第一酸催化剂的用量为所述左炔诺孕酮摩尔质量的1％～10％。

在其中一些实施例中，所述S10中，所述二醇为乙二醇、丙二醇和新戊二醇中的一种或多种。

在其中一些实施例中，所述S10中，所述第一酸催化剂为对甲苯磺酸、硫酸和氢氯酸中的一种或多种。

在其中一些实施例中，所述S10中，所述脱水剂为原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的一种或两种。

在其中一些实施例中，所述S10中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃和乙醇中的一种或多种。