[发明专利]一种合成治疗病毒性药物N,N-二甲基-5-羟基色胺-N12-氧化物的方法

说明书

本发明涉及药物化学合成技术领域，提出了一种合成治疗病毒性药物N,N‑二甲基‑5‑羟基色胺‑N¹²‑氧化物的方法，包括以下步骤：S1、将N,N‑二甲基‑5‑羟基色胺和相转移催化剂加入到乙醇中搅拌成均一溶液；S2、滴加双氧水乙醇溶液，控制滴加温度0～5℃，滴加完毕后继续反应；S3、后处理。通过上述技术方案，解决了现有技术中的合成工艺复杂、所用化学原料多、收率低和成本高的问题。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体的，涉及一种合成治疗病毒性药物N,N-二甲基 -5-羟基色胺-N¹²-氧化物的方法。

背景技术

N,N-二甲基-5-羟基色胺-N¹²-氧化物是一种类白色固体，它是治疗乙型肝炎的有效药物。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种可能危及生命的肝脏感染。它会导致慢性肝病，并使人们处于死于肝硬化和肝癌的高风险。虽然核苷类似物具有良好的耐受性，并表现出早期和有效的抗病毒效果，但这受到长期治疗和肾毒性中耐药突变体的选择的限制。因此，迫切需要新的具有不同机制的非核苷抗HBV药物。为此开发治疗病毒性药物N,N-二甲基-5-羟基色胺-N¹²-氧化物，具有现实意义。

N,N-二甲基-5-羟基色胺-N¹²-氧化物的合成工艺主要有三种，第一种合成工艺以5-甲氧基吲哚为起始原料，经草酰基化、胺化、还原、脱甲基化和氧化五步反应得到产品N,N-二甲基 -5-羟基色胺-N¹²-氧化物。此工艺存在使用遇湿易燃的还原剂氢化铝锂和反应条件及后处理操作要求苛刻的问题，故此工艺不适于工业化生产，只适用于实验室合成。第二种合成工艺 (Fischer合成工艺)是以4-甲氧基苯肼盐酸盐为起始原料，在酸催化剂下与N,N-二甲氨基丁醛缩二乙醇进行闭环反应得到N,N-二甲基-5-甲氧基色胺，再经过脱甲基化和氧化反应得到 N,N-二甲基-5-羟基色胺-N¹²-氧化物，产率60％。该方法路线虽然短，但存在原料4-甲氧基苯肼盐酸盐和N,N-二甲氨基丁醛缩二乙醇不易得到，价格昂贵，导致生产成本高，故此工艺工业化生产也不经济。第三种合成工艺是以5-甲氧基色胺为起始原料，与甲醛和氰基硼氢化钠反应得到N,N-二甲基-5-甲氧基色胺，再经过脱甲基化和氧化反应得到N,N-二甲基-5-羟基色胺-N¹²-氧化物，此工艺存在收率低为55-60％，成本高，此工艺工业化生产也是不经济的。

例如CN103601683A专利中利用氧化反应，使用过氧苯甲酸作为氧化剂，最高收率为 80％，此氧化工艺存在收率低和成本高的问题。

发明内容

本发明提出一种合成治疗病毒性药物N,N-二甲基-5-羟基色胺-N¹²-氧化物的方法，解决了现有技术中合成工艺复杂、所用化学原料多、收率低和成本高的问题。

本发明的技术方案如下：

一种合成治疗病毒性药物N,N-二甲基-5-羟基色胺-N¹²-氧化物的方法，包括以下步骤：

S1、将N,N-二甲基-5-羟基色胺和相转移催化剂加入到乙醇中搅拌成均一溶液；

S2、滴加双氧水乙醇溶液，控制滴加温度0～5℃，滴加完毕后继续反应；

S3、后处理。

优选的，所述N,N-二甲基-5-羟基色胺与乙醇的质量比为1:10～1:15。

优选的，所述相转移催化剂的重量为N,N-二甲基-5-羟基色胺质量的0.3％～0.6％。

优选的，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵中的一种。

优选的，所述步骤S1中搅拌10～15min。