[发明专利]一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法

说明书

本发明公开了一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，属于化学合成技术领域，所述方法包括制备氮氧化物和制备硝基物；所述制备氮氧化物，采用吡啶衍生物为起始原料，在催化剂的作用下与氧化剂反应生成氮氧化物；所述制备硝基物，采用有机溶剂溶解氮氧化物后，利用微通道反应技术，使用发烟硝酸作为硝化试剂，进行硝化反应，制得质子泵抑制剂中间体硝基物；本发明的方法能够减少反应杂质的产生，缩短反应时间,提高产品质量，大大提高工业化生产的连续性和安全性。

技术领域

本发明涉及一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

传统方式质子泵抑制剂采用2,3,5-三甲基吡啶或2,3-二甲基吡啶为原料，采用冰醋酸和双氧水来制备2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物或2,3-二甲基吡啶氮氧化物，车间反应釜反应，浓硫酸和浓硝酸的混酸溶液作为硝化试剂，制备4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物或4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物。

《浙江大学学报》第38卷第3期中《奥美拉唑的合成新工艺研究》一文中报道了采用浓硫酸和浓硝酸的混酸溶液作为硝化试剂，和2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物进行反应，来制备4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物。《化学世界》第4期中《2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的合成工艺改进》一文中报道了采用浓硫酸溶解2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，然后慢慢加入浓硫酸和浓硝酸的混合液进行硝化反应，制备4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物。《中国医药工业杂志》2004,35（5）中《2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备》一文中报道了采用浓硫酸溶解2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，然后慢慢加入浓硫酸和浓硝酸的混合液进行硝化反应，制备4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物。《徐州师范大学学报》第21卷第1期中《2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成》一文报道了采用浓硫酸溶解2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，然后慢慢加入浓硫酸和浓硝酸的混合液进行硝化反应，制备4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物。《科研与开发》第2期中《2-羟甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的合成工艺研究》介绍了采用2,3-二甲基吡啶氮氧化物为原料，先加入浓硫酸，然后再加入浓硝酸进行硝化反应，来制备4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，实现以下发明目的：减少反应杂质的产生，缩短反应时间,提高产品质量，大大提高工业化生产的连续性和安全性。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，包括制备氮氧化物和制备硝基物；

所述制备氮氧化物，采用吡啶衍生物为起始原料，在催化剂的作用下与氧化剂反应生成氮氧化物；

所述制备硝基物，采用有机溶剂溶解氮氧化物后，利用微通道反应技术，使用发烟硝酸作为硝化试剂，进行硝化反应，制得质子泵抑制剂中间体硝基物。

所述催化剂为钼酸铵，钨酸钠，钨酸铵，磷钨酸，五氧化二钒，三氧化二钒，乙酰丙酮氧钒中的一种；

所述氧化剂为50%双氧水，35%双氧水，30%双氧水中的一种；

所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈中的一种；

所述吡啶衍生物为2,3,5-三甲基吡啶，所述氮氧化物为2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，所述质子泵抑制剂中间体硝化物为4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，反应式为：

所述吡啶衍生物为2,3-二甲基吡啶，所述氮氧化物为2,3-二甲基吡啶氮氧化物，所述质子泵抑制剂中间体硝化物为4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物，反应式为：