[发明专利]一种来特莫韦钠盐的制备方法

说明书

本申请公开了一种来特莫韦钠盐的制备方法，属于药品制备技术领域。该来特莫韦钠盐的制备方法，包括以下步骤：（1）使来特莫韦和碳酸钠在水中充分反应以制得含来特莫韦钠盐的水溶液；（2）至少萃取一次步骤（1）含来特莫韦钠盐的水溶液，保留有机相，析晶，过滤，制得来特莫韦钠盐粗制品；（3）溶解步骤（2）的来特莫韦钠盐粗制品，去除不溶物后，析晶，过滤，制得来特莫韦钠盐精制品。该来特莫韦钠盐的制备方法，操作简单，收率高，成本低，且通过该方法制备的来特莫韦钠盐具有好的水溶性；不仅适用于实验室制备来特莫韦钠盐，也适用于工业上大规模生产来特莫韦钠盐，为后续制剂的开发及应用提供了保障。

技术领域

本申请涉及一种来特莫韦钠盐的制备方法，属于药品制备技术领域。

背景技术

来特莫韦（Letermovir），化学名：(4S)-2-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4二氢)-4-喹唑啉基}乙酸，是由德国AiCurisanti-infectivecuresGmbH公司首先研发，然后由美国默沙东制药公司(MerckCo)收购并申报上市的一种用于预防与治疗术后成人巨细胞病毒的药物，其结构式如下式（I）：

式（I）。

目前制备来特莫韦主要有两种方法：

①以WO2013127970专利文献为代表的方法：以2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯为关键中间体，经过氯代，与侧链对接，拆分、水解等步骤，最终得到来特莫韦。其特点是先进行关环，然后利用手性拆分的方法得到关键中间体，进而得到来特莫韦，制备步骤如下所示：

②以WO2015088931专利文献为代表的方法：以2-氟-6-溴苯胺为起始原料，经过钯催化偶联，氨基保护，2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺取代，氯代，与侧链对接，手性合成、水解等步骤，最终得到来特莫韦。其特点是利用了手性合成方法，得到关键手性化合物，进而得到来特莫韦，制备步骤如下所示：

通过以上不同方法得到的化合物—来特莫韦主要被用来生产两种制剂，一种是片剂，另一种是注射剂，其利用的均是无定型状态的来特莫韦粉末状固体，但该产品不溶于水，做成注射剂时需要加入一定量的氢氧化钠形成钠盐，再用羟丙基-β-环糊精进行增容，再实施静脉注射；而做成片剂时，需要加入亲水性的物质如聚维酮，来增加来特莫韦的溶出度。

增加来特莫韦钠盐在水中的溶解度是制备来特莫韦注射制剂的关键。

发明内容

为了解决上述问题，提供了一种来特莫韦钠盐的制备方法，该方法制备的来特莫韦钠盐可直接溶解在水中，溶解度可以达到5%，可以很好的满足现有已公布的商业化制剂溶解度为2%的要求；且该制备方法操作简单、收率高、成本低，适合工业化生产。

根据本申请的一方面，提供了一种来特莫韦钠盐的制备方法，包括以下步骤：

（1）使来特莫韦和碳酸钠在水中充分反应以制得含来特莫韦钠盐的水溶液；

（2）至少萃取一次步骤（1）含来特莫韦钠盐的水溶液，保留有机相，析晶，过滤，制得来特莫韦钠盐粗制品；

（3）溶解步骤（2）的来特莫韦钠盐粗制品，去除不溶物后，析晶，过滤，制得来特莫韦钠盐精制品。

优选的，步骤（1）中的反应温度为50-60℃。

优选的，所述步骤（2）萃取含来特莫韦钠盐水溶液所使用的萃取剂为二氯甲烷或者二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。

优选的，所述萃取剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。