[发明专利]一种A-FABP蛋白抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了代谢性疾病及其心脑血管并发症技术领域的一种A‑FABP蛋白抑制剂及其应用。本发明公开了一种A‑FABP蛋白抑制剂，其活性成分为考比替尼。本发明应用临床上市药物考比替尼进行靶向抑制A‑FABP蛋白，通过抑制JNK/c‑Jun信号通路磷酸化，抑制A‑FABP蛋白促炎生物学活性。本发明在现有药物的基础上开发其新用途能够节省大量前期研发投入，同时大大缩短药物研发的周期，研究结果为多种代谢性疾病提供候选治疗药物。

技术领域

本发明属于代谢性疾病及其心脑血管并发症技术领域，具体涉及一种A-FABP蛋白抑制剂及其应用。

背景技术

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(adipocyte-type fatty acidbindingprotein,A-FABP)是载脂蛋白家族的成员之一，分子量为14.6KD，主要在成熟脂肪细胞和巨噬细胞中表达。A-FABP蛋白主要功能是作为游离脂肪酸分子的载体，在脂肪细胞中调节脂肪的储存和分解；在巨噬细胞中调节脂质的累积和促进多种炎性因子的表达，包括MCP-1、TNF-α、IL-6、IL-1β等。A-FABP蛋白可分泌到细胞外和血液中，促进炎症反应，同时与多种代谢疾病的发生发展密切相关，如肥胖、糖尿病、脂代谢紊乱、非酒精性脂肪肝炎、动脉粥样硬化等。而在动物实验中，进行A-FABP基因敲除的骨髓移植的小鼠已被证明可以全面改善动脉粥样硬化，并且没有代谢副作用；同时A-FABP基因突变导致A-FABP表达水平降低的小鼠，具有较低的甘油三酯水平，降低了心血管疾病的风险，并且减少肥胖引起的2型糖尿病。有关研究还阐明了A-FABP蛋白在巨噬细胞中通过JNK/c-Jun/AP-1信号轴上调多种炎症因子表达的分子机制，并证实在发生缺血性脑卒中后，血液中和脑组织中的A-FABP蛋白表达水平都上升，促进炎性因子的表达，从而加剧脑卒中后神经炎症。因此，A-FABP可作为潜在的改善代谢性疾病及代谢性疾病引起的心脑血管并发症的治疗靶点。

在过去的十几年中，已有研究报道了数百种A-FABP抑制剂，包括烟酸、芳基喹啉、双环吡啶、尿素、芳族化合物的衍生物化合物和其他新型杂环化合物，其中部分抑制剂被证实在动物实验中可有效治疗动脉粥样硬化和糖尿病等相关疾病。几种有效的小分子已被鉴定为A-FABP抑制剂，例如BMS309403和HTS01037等。但仅BMS309403在体外和体内疾病模型中进行了系统研究，虽然BMS309403对A-FABP抑制作用已经在相关小鼠疾病模型中得到了很好的验证，但因存在心脏毒性而未能开展进一步临床试验，所以目前尚未有针对A-FABP这一靶点的治疗药物进入临床研究。

在近几年中，研究者们聚焦于天然来源和美国食品药品监督管理局(Food andDrug Administration,FDA)批准的药物，用于开发A-FABP抑制剂。传统的药物设计方法耗时久、成本高，这时研究者们将目光聚焦在计算机技术方面，从而使机器学习(MachineLearning,ML)和分子对接(Molecular Docking)等计算机辅助药物设计技术在药物设计上的应用发展迅速。分子对接是一种常用的计算机辅助药物研究技术，是通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计的方法，具有较高的准确性。例如，王等人2014年通过分子对接的方法从FDA药物库(大约1500种)中筛选出左氧氟沙星(Levofloxacin)，并进行生化检测验证了左氧氟沙星对A-FABP的抑制活性。而机器学习是一门多领域交叉学科，包含概率论、统计学等多门学科，朴素贝叶斯模型则是经典的分类模型，只需要根据少量的训练数据估计出必要的参数，具有较好的分类学习能力。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种A-FABP蛋白抑制剂及其应用。