[发明专利]4-甲基咪唑连续制备方法

说明书

公开了4‑甲基咪唑连续制备方法，包括如下步骤：提供通道反应器；将液氨通入通道反应器；并且将羟基丙酮与甲酰胺通入通道反应器，反应混合物在通道反应器中的停留时间为3‑10min。

技术领域

本发明涉及4-甲基咪唑连续制备方法，该方法提高了反应效率。本发明还涉及通道反应器在连续制备4-甲基咪唑中的用途。

背景技术

4-甲基咪唑(4-methyl imidazole)是一种重要的医学中间体，主要用于消化道溃疡药物(组胺H₂-受体拮抗剂)西咪替丁(Cimetidine，又名甲氰咪胍，商品名Tagamet) 的合成。西咪替丁是由SmithKline Beecham发明并申请专利，分别于1976年和1977年进入英美市场，并成为世界上第一个年销售额突破十亿美元的药品。该专利的有效期到 1994年终止后，西咪替丁的生产扩展到世界各地。目前，虽然新一代组胺H₂-受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁及最新药物洛赛克(奥美拉唑)相继面市，但由于西咪替丁价格经济，故应用领域不断扩展，效果大大出乎人们预料。4-甲基咪唑主要用于西咪替丁合成之外，还可用作金属表面处理剂、合成树脂固化剂等。

4-甲基咪唑合成方法主要有葡萄糖工艺、咪唑啉脱氢工艺、丙酮醛工艺、羟基丙酮工艺。其中，葡萄糖工艺由于收率低、产品质量差和三废严重，已被淘汰。咪唑啉脱氢工艺由于原料不易获得，未实现工业化。目前普遍采用丙酮醛工艺，以丙酮醛、甲醛在酸性介质中与铵盐或氨缩合反应制取。自20世纪90年代开始，我国开始研究开发丙酮醛法合成4-甲基咪唑工艺，并在技术、生产工艺方面有了很大的进步，但反应成本高，收率仍较低，且后处理繁琐，环境污染严重。羟基丙酮工艺采用羟基丙酮、甲酰胺和液氨为原料，过程简单，并可获得较高收率，具有较好工业应用前景。

杨春华等的“羟基丙酮转化为4-甲基咪唑的研究”(《应用化工》第39卷第5期，2010年5月)公开了一种羟基丙酮工艺，它采用传统釜式反应，以羟基丙酮、甲酰胺、液氨为原料，在羟基丙酮∶甲酰胺＝1∶5，温度160℃，压力1.8-2.0MPa下可以较高收率获得4-甲基咪唑，但是其反应时间长达5小时，转化率仅能达到85.8％，产物选择性也仅有81.6％，存在收率及选择性低、反应成本高的问题。美国专利申请US07129711中公开了一种制备4-甲基咪唑的工艺，其与杨春华等的《羟基丙酮转化为4-甲基咪唑的研究》类似，也采用传统釜式反应，以羟基丙酮、甲酰胺、液氨为原料，在100-200℃，压力1-25MPa下反应得到4-甲基咪唑，但其反应时间仍长达0.5-2小时，反应效率较低，收率仅达到81％。

显然本领域仍需要寻找一种4-甲基咪唑连续制备方法，它可以更高效的反应过程来合成4-甲基咪唑，同时具有简单的反应过程和较高的收率。

发明内容

本发明的目的是提供一种4-甲基咪唑连续制备方法，它可以更高效的反应过程来合成4-甲基咪唑，同时具有简单的反应过程和较高的收率。

因此，本发明的一个方面涉及一种4-甲基咪唑连续制备方法，包括如下步骤：

(i)提供通道反应器；

(ii)将液氨通入通道反应器；并且

(iii)将羟基丙酮与甲酰胺通入通道反应器，反应混合物在通道反应器中的停留时间为3-10min。

本发明的另一方面涉及通道反应器在连续制备4-甲基咪唑中的用途。

附图说明

下面结合附图更详细地说明本发明，附图中：

图1是根据本发明的一个实施方式的利用连续流通道反应器合成4-甲基咪唑的反应装置的示意图；

图2是由核磁共振仪测得的实施例1-7产物的¹HNMR谱图；并且

图3是由红外光谱仪测得的实施例1-7产物的红外光谱图。