[发明专利]二肽及三肽类免疫蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了式I所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备治疗与免疫蛋白酶体相关疾病药物中的临床应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及通式(I)的三肽及二肽类化合物，以及它们的立体异构体和生理上可接受的盐。这些化合物在与免疫蛋白酶体相关的疾病的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

泛素-蛋白酶体通路是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，在蛋白质量控制、抗原提呈、信号转导、细胞周期的控制、细胞分化和凋亡等生理过程中发挥着重要作用。作为泛素-蛋白酶体通路的催化中心，蛋白酶体是治疗肿瘤、炎症和自身免疫性疾病等的潜在靶点。目前已有三个蛋白酶体抑制剂硼替佐米、卡非佐米、艾莎佐米先后作为抗肿瘤药物经美国FDA批准上市；此外，蛋白酶体抑制剂作为自身免疫性疾病治疗药物亦正在临床研究中。

20S核心颗粒是蛋白酶体进行蛋白降解的催化中心。真核细胞的20S核心颗粒为四层环状结构，两个外层由七个α亚基组成，两个内层则由7个β亚基构成，其中只有β1、β2和β5具有催化活性。组成型蛋白酶体(constitutive proteasome,cCP)的催化亚基β1c、β2c和β5c是蛋白水解的主要场所。细胞应激反应会促使免疫系统表达免疫蛋白酶体(immunoproteasome,iCP)，其催化亚基分别为β1i、β2i和β5i。现有的蛋白酶体抑制剂大多都同时与cCP及iCP的20S核心颗粒的多个催化亚基发生可逆或不可逆的结合作用，存在嗜中性白血球减少症、血小板减少、胃肠反应、周围神经病变、低血压、肺功能紊乱和心脏毒性等副作用。cCP在大多数细胞中都表达，且参与了许多正常的生理功能，因此，抑制cCP可能造成全身毒性。而iCP在正常细胞中表达水平不高，研究已证实其表达与炎性肠病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病以及多发性骨髓瘤等都密切相关。因此，选择性抑制免疫蛋白酶体是更合理的靶向抗肿瘤药物设计策略。

本发明旨在提供一种新的二肽、三肽类化合物，其具有高的免疫蛋白酶体抑制活性，可用于治疗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等与免疫蛋白酶体相关的疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐。

本发明的另一目的在于提供一种制备通式(I)的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐的方法。

本发明的又一目的在于提供通式(I)化合物在制备蛋白酶体抑制剂中的应用，以及在制备预防或治疗肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、神经退行性疾病药物中的应用。

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了如式(I)的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，

R₁选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的五元、六元或七元脂肪环，所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲砜基、C₁-C₃烷氧酰基、苯基、4-甲基噻唑基、吗啉基；

R₂选自氢或CH₂R₆，其中R₆选自氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吲哚基，所述的取代基选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、硝基；