[发明专利]喹啉类化合物

说明书

本发明提供了通式(A)所示化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物，其用于治疗TGF‑β介导相关的疾病、病症，包括但不限于癌症、纤维化疾病或炎性疾病等。

本发明要求2020年11月06日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011228021.0，发明名称为“喹啉类化合物”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。

技术领域

本发明涉及一种新型的喹啉类化合物或药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为TGF-β抑制剂的用途。

背景技术

转化生长因子-β(transforming growth factorβ,TGF-β)是一种多功能细胞因子，以自分泌、旁分泌和内分泌等方式通过细胞表面复杂的受体信号传导途径参与调节细胞的增殖，分化和凋亡。在哺乳动物中TGF-β主要以TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三种形式存在，它们位于不同的染色体上，其中TGF-β1在体细胞中所占比例最高。TGF-β有3个主要的细胞受体，分别为I型(ALK5)、II型和III型受体。其中I型(ALK5)和II型受体是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶。

TGF-β1通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶转导信号，即I型(ALK5)和II型TGF-β受体，后者通过磷酸化ALK5GS区中的丝氨酸/苏氨酸残基，创建Smad蛋白的结合位点引起ALK5的活化，并通过Smad等信号通路最终发挥生物学功能。

TGF-β是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性。研究表明，TGF-β参与早期胚胎发育、软骨和骨的形成、包外基质的合成、炎症、纤维化、肿瘤的形成和发展等，因此TGF-β信号的异常和多种疾病的发生相关，包括癌症(如结肠癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾癌、成胶质细胞瘤、胰腺癌、肺癌和胃癌等)、纤维化疾病(如肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化等)、炎性疾病(如关节炎、慢性肾炎、急性肾炎等)。

虽然恶性肿瘤、纤维化疾病和炎性疾病等领域相关疾病的治疗取得了一定的进展，现有文献中也报道了一些TGF-β小分子抑制剂用于治疗癌症和/或治疗纤维化疾病(如专利文献WO2016057278A1)，但仍有大量的患者无法得到满意的临床治疗效果，因此目前仍然需要更优、更有效的临床治疗和解决方案。鉴于此，本发明在现有技术基础上创造性地设计了系列化合物，提供一系列结构新颖、药效优良、生物利用度高、成药性好的TGF-β抑制剂，并用于有效治疗TGF-β相关的疾病、病症，包括但不限于肿瘤、纤维化疾病、炎性疾病等。

发明内容

本发明提供一种通式(A)所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R¹选自C₁-C₁₀烷基，所述C₁-C₁₀烷基任选被卤素、CN、＝O、OH、O(C₁-C₃烷基)、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)或N(C₁-C₃烷基)₂取代；

X选自O、NH、S或者化学键；

R²选自含有至少一个N原子作为环原子的4-14元杂环基，所述4-14元杂环基任选被R^a取代；